En janvier 2019, le New England Journal of Medicine a publié une étude immédiatement saluée comme le verdict définitif sur la vitamine D : elle est inefficace. Cette étude, connue sous le nom d’essai VITAL, était de grande envergure, bénéficiait d’un financement important et était menée par des chercheurs réputés de Harvard. Sa conclusion – que la supplémentation en vitamine D ne réduisait pas le risque de cancer invasif ni d’accidents cardiovasculaires majeurs – s’est rapidement répandue dans les médias, les manuels et les recommandations cliniques.
L’étude VITAL n’a pas échoué à cause d’une défaillance de la vitamine D, mais parce qu’elle n’a jamais été conçue pour répondre à la bonne question. Cet article analyse les causes de cet échec, son importance et les solutions à apporter pour que la prévention devienne une priorité en médecine moderne.
Le procès qui n'a pas eu lieu
À première vue, l’étude VITAL semblait irréprochable : plus de 25 000 participants, randomisés et contrôlés par placebo, ont testé une dose quotidienne de 2 000 UI de vitamine D3 pendant une durée médiane de 5.3 ans. Les critères d’évaluation principaux étaient l’incidence de tout cancer invasif et un critère composite d’événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d’origine cardiovasculaire).
Mais un problème fondamental se pose : la plupart des participants n’étaient pas carencés en vitamine D au départ . Seuls 12.7 % présentaient un taux inférieur à 20 ng/mL, seuil généralement associé à un risque accru. Le taux moyen initial était de 30.8 ng/mL, soit déjà suffisant ou presque. C’est comme tester l’efficacité de l’insuline chez des personnes non diabétiques.
Pour atténuer davantage le contraste de l'étude, les participants du groupe placebo étaient autorisés à prendre jusqu'à 800 UI/jour de vitamine D à titre personnel. Au bout de cinq ans, plus de 10 % d'entre eux dépassaient cette limite. L'intervention s'est donc transformée, de fait, en un test comparant une forte dose de vitamine D à une dose moyenne, et non en une comparaison avec un véritable groupe témoin.
Ajoutez à cela la décision d'utiliser des critères d'évaluation généraux et regroupés comme « tout cancer invasif » ou « événements cardiovasculaires majeurs » sans tenir compte des mécanismes, de la latence ou de la progression spécifique au stade, et l'essai devient un instrument de précision pour ne rien trouver.
Le véritable signal important qu'ils ont manqué
Le seul bénéfice observé concernait la mortalité par cancer. Bien que les taux d'incidence soient similaires entre les groupes, le groupe ayant reçu de la vitamine D a présenté un taux de mortalité par cancer inférieur. Cet effet n'est apparu qu'après deux ans de suivi et est devenu statistiquement significatif une fois les décès précoces exclus. Plus révélateur encore, chez les participants dont la cause du décès a pu être établie à partir des dossiers médicaux (plutôt que des codes figurant sur les certificats de décès), le bénéfice était plus marqué.
Cela suggère un mécanisme biologiquement plausible : la vitamine D ne prévient peut-être pas l’apparition du cancer, mais elle pourrait ralentir sa progression ou réduire les métastases. Cette théorie concorde avec les modèles précliniques démontrant le rôle de la vitamine D dans la différenciation cellulaire, la modulation immunitaire et la suppression de l’angiogenèse.
Pourtant, la revue VITAL a passé sous silence ce signal. L'article reconnaissait une violation significative de l'hypothèse des risques proportionnels dans la mortalité par cancer, un signe alarmant indiquant que les modèles de survie étaient inappropriés. Au lieu d'ajuster les données à l'aide de modèles statistiques valides pour les risques non proportionnels, les auteurs les ont manipulées a posteriori pour étayer leurs conclusions et ont qualifié le résultat d'exploratoire. Par ailleurs, ils ont mentionné incidemment que moins de cancers avancés ou métastatiques étaient survenus dans le groupe ayant reçu de la vitamine D, sans toutefois fournir de données.
Comment les choix de conception façonnent la compréhension du public
L'interprétation publique de l'étude VITAL a été simpliste et catégorique : la vitamine D est inutile. Cette perception a profondément modifié les politiques, les financements et les recommandations cliniques. Conjuguée à des politiques erronées fondées sur des erreurs reconnues , elle représente un danger et un risque pour la santé publique.
Mais l’objectif réel de l’essai était beaucoup plus restreint : une forte dose de vitamine D apporte-t-elle un bénéfice supplémentaire à une cohorte américaine vieillissante, majoritairement en âge de prendre suffisamment de vitamine D, observant scrupuleusement le traitement et autorisée à prendre des doses modérées par elle-même ? Et ce bénéfice est-il constaté dans un délai de 5 ans ?
Dans ces conditions, le résultat nul était inévitable.
Ce n'est pas un échec de la science. C'est un échec de la conception de l'essai.
Ce qui aurait dû être fait
Un essai de prévention conçu de manière rationnelle débuterait auprès d'une population à risque. Cela impliquerait de recruter des participants présentant une carence confirmée en vitamine D, idéalement inférieure à 20 ng/mL. Il exigerait un contrôle plus strict de la prise de suppléments en dehors du protocole. Il mesurerait les taux sériques atteints chez tous les participants, et non seulement chez un sous-échantillon de 6 %. Enfin, il suivrait les participants pendant une décennie, voire plus, afin de correspondre à la période de latence biologique du cancer.
De même, il est essentiel que les critères d'évaluation reflètent les mécanismes sous-jacents. Plutôt que de regrouper tous les cancers ou tous les événements cardiovasculaires, les chercheurs devraient examiner l'incidence spécifique à chaque localisation, le grade au moment du diagnostic, la progression métastatique et la mortalité, en particulier au sein des sous-groupes les plus susceptibles d'en bénéficier, tels que les participants noirs et ceux présentant un IMC faible.
La réforme n'est pas optionnelle
Il ne suffit pas de mener des essais cliniques de grande envergure. Ils doivent être conçus pour répondre aux bonnes questions. L'échec de l'étude VITAL est moins lié à la vitamine D qu'à la manière dont la recherche préventive est menée : critères d'évaluation trop généraux, sous-groupes insuffisamment dimensionnés et prise en compte insuffisante du réalisme biologique.
Nous avons besoin de nouvelles normes :
- Inscription ciblée des populations à risque
- Suivi du taux sérique
- Des contrastes nets entre l'intervention et le contrôle
- Suivi des biomarqueurs tout au long
- Résultats concordants avec les hypothèses mécanistes
- Communication transparente de tous les résultats spécifiques à chaque stade et à chaque cause
Rien de tout cela n'est controversé. C'est simplement rigoureux.
Ce n'est pas fini
Plusieurs méta-analyses de haute qualité et des essais de plus petite envergure contredisent les conclusions tirées de l'étude VITAL.
Plusieurs méta-analyses et essais randomisés de grande qualité contredisent l'interprétation négative générale tirée de l'étude VITAL. Une revue Cochrane de 2014 a révélé qu'une supplémentation en vitamine D, notamment en cholécalciférol (D3), était associée à une réduction statistiquement significative de 13 % de la mortalité par cancer. Les auteurs ont conclu que la vitamine D réduit probablement le risque de décès par cancer sur une période de 5 à 7 ans, même si aucun effet sur l'incidence n'était évident.
Une étude randomisée contrôlée menée au Nebraska par Lappe et al . auprès de femmes ménopausées recevant 2 000 UI/jour de vitamine D3 et 1 500 mg/jour de calcium a montré une réduction non significative de 30 % de l’incidence du cancer, des effets plus marqués étant observés lors d’analyses secondaires et stratifiées. Une étude antérieure, réalisée en 2007 par la même équipe, avait mis en évidence une réduction statistiquement significative de l’incidence du cancer grâce à une supplémentation combinée en vitamine D et en calcium.
Les données regroupées de 17 cohortes, telles que rapportées par McCullough et al. , révèlent une forte association inverse entre les taux circulants de 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] et le risque de cancer colorectal. Dans diverses populations, les individus appartenant au quintile supérieur de 25(OH)D sérique présentaient un risque de cancer colorectal nettement inférieur à celui des individus du quintile inférieur.
Ces résultats convergent vers l'hypothèse que la vitamine D est plus susceptible d'influencer la progression et la létalité du cancer que son incidence initiale, en particulier dans les populations présentant de faibles taux sériques de base ou dans les cancers comme le cancer colorectal qui présentent une forte réactivité biologique.
Les essais nuls peuvent être utiles. Mais mal conçus, ils deviennent des instruments de manipulation. L'essai VITAL doit être réinterprété, et non répété.
Pour que la science regagne la confiance du public, elle doit montrer non seulement ce qu'elle a trouvé, mais aussi ce qu'elle n'a jamais vraiment cherché à savoir.
Références
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Supplémentation en vitamine D pour la prévention de la mortalité chez les adultes. Cochrane Database Syst Rev2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effet de la supplémentation en vitamine D et en calcium sur l'incidence du cancer chez les femmes âgées : un essai clinique randomisé. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. La supplémentation en vitamine D et en calcium réduit le risque de cancer : résultats d'un essai randomisé. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Vitamine D circulante et risque de cancer colorectal : un projet international de mise en commun de 17 cohortes. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
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