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ARNm de Spike modifié : il n'y a pas de « protéines souhaitées »

ARNm de Spike modifié : il n'y a pas de « protéines souhaitées »

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Tous les méfaits causés par les produits injectables contre la COVID-19 étaient prévisibles et évitables.

Jessica Rose, Ph.D.

A Nature publication de Mulroney et al. droit N1-la méthylpseudouridylation de l'ARNm provoque un décalage de cadre ribosomal de +1 était publié le 6 décembre 2023. Les auteurs ont montré que la N1-méthylpseudouridine affecte la fidélité de la traduction de l'ARNm via le blocage des ribosomes, entraînant la production de protéines multiples, uniques et potentiellement aberrantes par changement de cadre.

Pour répondre aux préoccupations associées à ces résultats, Wiseman et al. rapidement écrit Le décalage du cadre ribosomique et la lecture erronée de l’ARNm dans les vaccins contre la COVID-19 produisent des protéines « hors cible » et des réponses immunitaires suscitant des problèmes de sécurité : commentaire sur une étude britannique de Mulroney et al..

Certaines des préoccupations découlent de l’optimisation des codons des ARNm modifiés destinés à être utilisés dans les produits COVID-19. L'optimisation des codons a été réalisée pour obtenir une expression maximale des protéines chez l'homme. Cela est basé sur le fait que des organismes spécifiques préfèrent utiliser des codons spécifiques appelés biais de codon. Nous pouvons exploiter le biais des codons en fabriquant des ARNm selon le producteur de la protéine hôte en utilisant synonyme remplacement de codons, pour augmenter l'efficacité de la traduction et expression des protéines, sans altérer la séquence de la protéine.

Or, il est bien connu que optimisation des codons peut entraîner des problèmes de conformation, de repliement et de stabilité des protéines. perturber le timing précis de la traduction et, finalement, de la fonction des protéines. L'optimisation des codons peut aussi conduire à un mauvais pliage de ARNm en raison de l'augmentation de la Guanine/Cytosine (teneur en GC) dans le ARNm.

Le remplacement de codons synonymes entraîne également une modification des rôles multifonctionnels de régulation et structurels des gènes résultants. protéines.

Il n’y a pas de limite de temps pour le tournoi. Cependant, si vous restez inactif pendant une longue période, vous serez déconnecté de BBO et la partie sera perdue., en fait, un enrichissement significatif du contenu en GC (enrichissements de 17 % et 25 % selon Pfizer et Moderna, respectivement, par rapport au SARS-CoV-2) Par conséquent de l'optimisation des codons qui a été fait, et « cela peut conduire à des pathologies cellulaires associées à des maladies impliquant des quadruplexes G4 » liées aux maladies à prions. Augmentation du contenu GC de façon significative altère La structure secondaire de l’ARNm également, ce qui peut également conduire à une pause ou à un blocage des ribosomes.

En plus des problèmes anticipés avec l'optimisation des codons, le remplacement de toutes les uridines par des N1-méthylpseudoridines dans l'ARNm utilisé pour la production des produits injectables COVID-19 donne lieu à une traduction d'infidélité plus élevée de protéines. Les auteurs affirment que les séquences glissantes – de longues séries de N1-méthylpseudoridines – induisent un changement de cadre dans lequel le ribosome glisse simplement sur ces séquences pour déplacer le cadre de lecture afin de produire des protéines entièrement différentes. Selon leurs conclusions, cela se produisait environ 8 % du temps. Si nous contextualisons cette découverte dans le contexte in vivo dans le milieu humain, le nombre de protéines aberrantes qui pourraient être produites est stupéfiant.

Un article de l'Université de Cambridge intitulé Les chercheurs repensent les futurs traitements à base d’ARNm pour prévenir les réponses immunitaires potentiellement nocives a également été écrit. Le message à retenir de ce résumé était que la plate-forme de produits d’ARNm modifié COVID-19 peut être sauvée en améliorant simplement les séquences glissantes responsables du décalage de trame, en les ciblant et en mutant les codons glissants.

Je ne recommanderais pas de glisser sur cette pente de séquence très glissante.

Une note sur la production de protéines sur cible et hors cible

Je peux penser au moins deux problèmes potentiellement imminents liés à la production de protéines dans le contexte des produits à ARNm modifiés par la COVID-19.

  1. Protéines ciblées produites avec une haute fidélité
  2. Protéines hors cible produites avec une faible fidélité

Le potentiel de production de protéines amyloïdogènes est présent dans le contexte de la production de protéines ciblées. Il a été démontré qu'un peptide de protéine de pointe de coronavirus conservé forme des nanostructures amyloïdes et des hydrogels en fonction du pH (pH = 4). conditions. Il a également été démontré qu'un mécanisme moléculaire pour l'amyloïdogenèse potentielle de la protéine S du SRAS-CoV-2 chez l'homme est facilité par l'endoprotéolyse par les neutrophiles. élastase.

La figure 1 démontre qu'il existe au moins 8 peptides amyloïdogènes dans la protéine de pointe selon le code BNT162b2. Ce qui me préoccupe, c'est que dans le contexte d'une traduction haute fidélité, au moins un de ces peptides est produit et clivé en peptides amyloïdogènes pour induire une protéinopathie. Le degré et le type de dommages dépendront de l'emplacement des protéines produites.

Figure 1 : Peptides amyloïdogènes dans le cadre de lecture ouvert (ORF) Spike 5'-3'. Sources : https://web.expasy.org/translate/ & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03925 & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c10658

Un article préimprimé encore plus récent publié en ligne le 9 décembre 2023 démontre la formation spontanée de nanostructures auto-assemblées de type amyloïde de protéines Spike et N qui pourraient induire une protéinopathie ou amylose. Cela signifie qu’il est possible que les protéines de pointe produites dans le milieu humain forment des amyloïdes pour induire une neurodégénérescence et d’autres pathologies.

Le potentiel de production aberrante de protéines est également présent dans le contexte d'une production de protéines hors cible, selon le document récemment publié. Nature document référencé ci-dessus. Les auteurs montrent que des protéines hors cible sont produites dans le contexte des tirs d’ARNm modifiés par COVID en raison d’une traduction hors cadre. Ce soi-disant « changement de cadre » est probablement renforcé par la combinaison de l’optimisation des codons et du remplacement des uridines par des N1-méthylpseudouridines.

Le fait que des protéines non ciblées soient produites est très préoccupant. Ces les protéines pourraient induire une réponse immunitaire involontaire contre les protéines conduisant à l’auto-immunité, en particulier dans le contexte des peptides chimériques Spike-Humain.

En combinant conceptuellement 1. et 2., des points chauds de mimétisme moléculaire dans la protéine de pointe ont déjà été découverts avec un potentiel auto-immun dans le contexte de thrombocytopénie. Un motif TQLPP dans la protéine Spike partage des propriétés de liaison aux anticorps similaires à celles de la protéine humaine thrombopoïétine. Anticorps une réaction croisée avec la thrombopoïétine peut induire une thrombocytopénie, une condition observée chez les patients atteints de COVID-19. Les L'ARNm modifié qui code pour le pic dans les injections de BNT162b2 et Moderna COVID-19 est imité après la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2.

Conclusions

À la lumière de ce nouveau travail de Mulroney et al., il est clair que ces produits nécessitent un rappel et une enquête. Il est curieux que les fabricants aient eu toutes les opportunités et ressources pour évaluer les dangers de la production de protéines hors cible afin d’améliorer ultérieurement – ​​ou du moins d’éclairer – ces dangers. avant à en injecter à des milliards de personnes, mais n’a pas exploité ces opportunités.

Peut-être devrions-nous écouter l’appel du biologiste cellulaire évolutionniste Allan Drummond : « S’il vous plaît, ne faites pas de singe avec ces sites [de codons] ; ils sont optimisés pour une raison quelconque », en référence à l’exploitation du biais de codons chez les mammifères à des fins d’optimisation.

Je suis d'accord avec Allan Drummond.

L’admiration silencieuse est une meilleure approche que la mutation silencieuse, et l’humilité et l’humilité devraient certainement avoir préséance sur l’orgueil.

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Auteur

  • Jessica Rose

    La Dre Jessica Rose est postdoctorale en biochimie, postdoctorale en biologie moléculaire, Ph.D. en biologie computationnelle, maîtrise en médecine (immunologie) et BSc en mathématiques appliquées qui s'efforce de sensibiliser le public aux données VAERS.

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