Contrairement aux idées reçues, la biostatistique ne se limite pas à l'application technique des statistiques aux données biomédicales. Il s'agit d'un usage judicieux des statistiques qui tient compte des connaissances biomédicales préalables. Sinon, pourquoi ne pas appeler, par exemple, les statistiques des données démographiques « démostatistiques » et celles des données économiques « éconostatistiques » ?
Dans cet article, j'établis un lien entre les connaissances fondamentales sur le mécanisme de protection contre un virus respiratoire et les estimations de l'efficacité vaccinale. Je démontre comment ces connaissances (biologiques) permettent de déceler les incohérences des estimations (statistiques). En conclusion, je propose une ligne de conduite scientifiquement justifiée (et politiquement acceptable) pour la FDA.
Mécanismes de protection
La protection contre un virus respiratoire peut se manifester au niveau de l'épithélium des voies respiratoires supérieures, site initial de l'infection, ou dans le sang, lorsque la première ligne de défense est défaillante. La première, appelée immunité muqueuse, revêt deux formes : l'immunité innée (« générale ») et l'immunité adaptative (contre des antigènes spécifiques). Cette dernière est principalement due aux anticorps IgA sécrétoires neutralisants présents dans le liquide recouvrant l'épithélium nasal. On peut comparer ces anticorps à des soldats de première ligne.
Si vous lisez des articles sur les vaccins à ARNm, vous constaterez des points de vue paradoxaux et contradictoires quant à leur mécanisme de protection. D'un côté, certains auteurs tentent d'affirmer une certaine immunité muqueuse après injection intramusculaire, ce qui ressemble à une recherche désespérée de mécanismes. De l'autre, ces mêmes auteurs insistent sur la nécessité des vaccins muqueux (sprays nasaux) pour prévenir l'infection. Alors, les vaccins à ARNm injectables offrent-ils une immunité muqueuse ou non ?
Probablement pas. Le lien entre la réponse immunitaire systémique induite par la vaccination et la réaction immunologique des cellules épithéliales respiratoires est encore ténu et fragile. Il est certain qu'il ne s'agit pas du principal mode de protection contre la Covid-19 (ni contre la grippe). Gardez ce point à l'esprit lorsque vous comparerez les estimations ultérieures de l'efficacité vaccinale contre l'infection (immunité muqueuse) et contre les symptômes en cas d'infection (immunité systémique).
L'immunité naturelle, acquise lors d'une infection antérieure, fonctionne différemment des vaccins injectables. La première ligne de défense, l'immunité muqueuse, est prête à combattre l'agent pathogène après une première exposition à un agent pathogène identique ou similaire. La protection contre l'infection, plutôt que les symptômes en cas d'infection, est le mécanisme prédominant. D'un point de vue téléologique, cela semble également logique.
Deux équations utiles
Le critère d'évaluation principal des études d'efficacité vaccinale a souvent été l'infection symptomatique. Cependant, ce que l'on évalue actuellement, c'est l'effet sur l'apparition des symptômes. à travers infection (vaccin → infection → symptômes). Et cet effet, s'il est mesuré par un rapport de risque (RR), peut être décomposée en deux composantes du chemin causal : l'effet sur l'infection (immunité muqueuse) multiplié par l'effet sur l'apparition de symptômes en cas d'infection (immunité systémique).
De même, l'effet sur asymptomatique L'infection peut être décomposée en deux composantes : l'effet de l'infection multiplié par l'effet sur ne pas avoir symptômes en cas d'infection.
Dans des articles précédents, j'ai développé deux équations permettant de calculer le risque relatif de présenter des symptômes, en cas d'infection, à partir du risque relatif (probabilité) de rester asymptomatique. Ces deux équations reposent sur la proportion d'infections asymptomatiques chez les sujets ayant reçu un placebo. J'appelle cette proportion «p« avec un indice 0.
Si le vaccin ne prévient pas l'infection, à savoir RR (infection)=1, on peut montrer que nous obtenons l'équation 1.
Si le vaccin empêche l'infection, à savoir RR (infection) < 1, on obtient l'équation 2. En plus de p, nous utilisons le ratio RR (infection asymptomatique)/RR (infection symptomatique), que j'appelle « k ».
Ces équations simples nous permettent de vérifier les résultats des études d'efficacité vaccinale chaque fois que nous disposons de données sur l'effet sur asymptomatique infection. Nous pouvons décomposer l'effet sur symptomatique décomposer l’infection en ses deux composantes — l’immunité muqueuse et l’immunité systémique — et comparer les estimations aux connaissances biologiques de base.
Une étude sur l'immunité naturelle (Covid)
Je commencerai par examiner les résultats d'une étude portant sur l'effet d'une infection antérieure à la Covid-19, et non sur la vaccination.
Le tableau ci-dessous présente les données issues de papierDans ce cas précis, les données brutes permettent le calcul direct de tous les rapports de risque pertinents. Deux chiffres clés sont à souligner : environ 40 % des infections au sein de la population sans immunité naturelle (absence d’infection antérieure) étaient asymptomatiques.
Décomposer RR (infection symptomatique), nous constatons que la composante principale est la protection contre l'infection (RR=0.18, VE=82%). La protection contre les symptômes en cas d'infection est proche de zéro (RR=0.85, VE=15%).
Le tableau suivant présente les résultats basés sur l'équation 2 ; ils sont identiques comme prévu (c'est-à-dire qu'ils confirment l'équation).
Ces résultats correspondent à nos connaissances sur l'immunité naturelle contre les virus respiratoires, qui repose principalement sur l'immunité muqueuse.
La première dose dans l'essai Pfizer (jusqu'à la deuxième)
Ces données proviennent d'un article précédent consacré au célèbre essai clinique du vaccin à ARNm de Pfizer contre la Covid-19. Il est à noter que la fréquence des infections asymptomatiques dans le groupe placebo était de 40 %, soit la même que dans la population générale (voir ci-dessus).
La première ligne présente des résultats incohérents. Compte tenu des connaissances actuelles, il est peu plausible qu'une injection intramusculaire d'un vaccin à ARNm contre la Covid-19 agisse exclusivement par réduction du risque d'infection (immunité muqueuse).
Et nous savons pourquoi ces résultats sont erronés. Les estimations des données d'entrée — 0.6 et 0.5 — sont toutes deux fausses.
La première affirmation est erronée car le test sanguin de détection des anticorps anti-N passe à côté de beaucoup plus d'infections post-vaccinales que d'infections post-placebo. La seconde est erronée en raison d'un sous-dénombrement des cas symptomatiques dans le groupe vacciné. Vous trouverez des explications détaillées ainsi que la justification des facteurs de correction dans les publications précédentes.
Après correction (voir ci-dessus), nous observons un résultat conforme aux connaissances biologiques de base : aucune protection contre l’infection. L’effet sur les symptômes en cas d’infection est de 0.66 (VE = 34 %), ce qui représente une limite supérieure car le facteur de correction (× 1.3) est conservateur.
Donc, soit la première dose n'a pratiquement eu aucun effet, soit elle a miraculeusement produit protection quasi parfaite après 12 jours comme je l'ai démontré précédemment. Lequel était-ce ?
La deuxième dose dans l'essai Pfizer (jusqu'à un mois plus tard)
Durant cette période, la fréquence des infections asymptomatiques dans le groupe placebo était d'environ 50 %. Les estimations du rapport de risque (0.5 et 0.08) proviennent de Pfizer (approximation).
La première ligne présente à nouveau des résultats incohérents : un effet marqué contre l’infection (immunité muqueuse), d’une ampleur identique à l’effet sur les symptômes en cas d’infection. Même les plus sceptiques ne pourraient défendre ces chiffres.
En appliquant les mêmes facteurs de correction qu'auparavant, les estimations divergent, mais on observe toujours une efficacité d'environ 30 % contre l'infection et de 85 % contre l'apparition de symptômes en cas d'infection. p = 0.4, les valeurs corrigées sont respectivement de 44 % et 82 %.)
Peut-on se fier au risque relatif d'infection après la deuxième dose (0.68) alors que l'estimation après la première dose était nulle (0.99) ? La deuxième dose aurait-elle déclenché une immunité muqueuse que la première dose n'aurait absolument pas réussi à induire ? Ce n'est pas ainsi que fonctionne la biologie.
En supposant qu'une injection intramusculaire n'ait aucun effet sur la transmission de l'infection, nous obtenons une efficacité de 25 % (RR=0.75) par rapport aux symptômes en cas d'infection (dernière ligne). Une analyse de sensibilité, sous cette hypothèse, a été présentée dans un post précédent.
Un vaccin contre la grippe
Chaque année, le CDC rapporte estimations de l'efficacité du vaccin antigrippal administré lors de la saison grippale précédente. Ces estimations sont issues d'une étude cas-témoins (tests négatifs), reflétant l'effet sur les infections symptomatiques. La plupart des années, l'efficacité vaccinale ne dépasse pas 50 %, soit : RR(infection symptomatique) > 0.5. L'effet sur l'infection grippale asymptomatique ne peut pas être estimé à partir du modèle test-négatif.
Une papier des données rarement disponibles issues d'une étude de cohorte ont été rapportées : l'effet du vaccin antigrippal en 2022-2023 sur l'infection symptomatique (VE=38 %), RR=0.62) et infection asymptomatique (VE=13%, RR=0.87). Les résultats étaient basés sur des rapports de taux, mais je suppose que les rapports de risque (probabilité) étaient similaires.
Les auteurs ont rapporté la fréquence des infections asymptomatiques dans la cohorte entière (25 %), et nous ne disposons pas de la valeur de pNéanmoins, si le vaccin prévient les symptômes en cas d'infection, la proportion d'infections asymptomatiques chez les personnes non vaccinées doit être inférieure à celle observée dans l'ensemble de la population. Deux valeurs possibles de p donnent des résultats presque identiques (Tableau, partie supérieure).
Nous obtenons des estimations incohérentes. Une injection intramusculaire ne réduisait le risque de grippe symptomatique qu'en diminuant le risque d'infection (immunité muqueuse). Rejetant cette hypothèse peu plausible, il s'agissait d'un vaccin inefficace (tableau, partie inférieure).
Épilogue
Il est temps que la FDA procède à une révision majeure de son processus d'approbation des vaccins contre la Covid-19 et la grippe. Il ne suffit plus de démontrer l'efficacité contre l'infection symptomatique par un test négatif ou par l'augmentation du taux d'anticorps. Il est nécessaire d'obtenir des estimations de l'efficacité contre la Covid-19. asymptomatique Il s'agit de distinguer les résultats cohérents des résultats incohérents. Comme le montrent les résultats présentés ici, ces derniers sont fréquents.
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