Le vaccin contre la grippe prévient-il les décès ?

THE LANCET Santé régionale — Europe

Monsieur le rédacteur,

Ma lettre porte sur un sujet de la plus haute importance : l’effet du vaccin antigrippal sur la mortalité liée à la grippe. Il s’agit du critère d’évaluation principal de la recherche sur l’efficacité vaccinale, or il n’est pas pris en compte dans la plupart des études utilisant un protocole test-négatif.

Faksova et al. (janvier 2026) ont publié dans votre revue les résultats d'une vaste étude de cohorte sur le vaccin antigrippal menée en 2024-2025 auprès de personnes âgées (≥ 65 ans) de trois pays nordiques. L'efficacité vaccinale estimée contre la mortalité liée à la grippe était de 63 %, ce qui correspond à un risque relatif (RR) de 0.37. Quelle est la robustesse de ce résultat ? Que révèle l'analyse de sensibilité ?

Les auteurs ont eu recours à un modèle d'appariement afin d'éviter les biais de confusion, une menace majeure dans la recherche observationnelle. Les membres non vaccinés de la cohorte ont été appariés aux vaccinés (appariement un à un) selon plusieurs variables, notamment les principales comorbidités.

La Suède n'a pas été incluse dans l'analyse de mortalité (effectif insuffisant), et les graphiques de mortalité ont été présentés par pays (Danemark, Finlande). J'examinerai les données du Danemark, une cohorte appariée de plus d'un million de personnes.

Les graphiques de mortalité cumulée selon le statut vaccinal ont été établis 14 jours après une date d'index correspondante. Pour une personne vaccinée, cette date d'index était la date de vaccination ; pour une personne non vaccinée, il s'agissait d'une date choisie au hasard dans le calendrier. J'y reviendrai plus tard, lors de l'analyse de leur état de santé.

Sur la base de 180 décès liés à la grippe, le risque relatif au Danemark était de 0.37 (efficacité de 63 %). Les dénominateurs, exprimés en personnes-années, étant similaires, un simple ratio du nombre de décès donne un résultat quasi identique (48/132 = 0.36).

Les auteurs étaient conscients de l'effet du vacciné en bonne santé , un type de biais de confusion, et ils ont examiné plusieurs critères d'évaluation pour lesquels aucun effet de la vaccination n'est attendu. Ces critères sont appelés « critères de contrôle négatifs ». La mortalité toutes causes confondues en était un exemple, car la mortalité due à la grippe ne représentait qu'une infime fraction de la mortalité toutes causes confondues (< 2 %), et nous n'attendons pas d'effet du vaccin antigrippal sur la mortalité due à d'autres causes. Les résultats concernant ce critère d'évaluation — graphiques et estimations — étaient relégués à une longue annexe et résumés en une phrase dans le manuscrit principal, dans une sous-section intitulée « Critères de contrôle négatifs ».

De toute évidence, l'appariement n'a pas permis d'éliminer le biais lié à la bonne santé des personnes vaccinées. Les courbes de mortalité divergent et l'analyse quantitative a abouti à un « risque relatif » de 0.54 (pseudo-efficacité de 46 %). Là encore, les dénominateurs étant similaires, un simple ratio du nombre de décès donne un résultat quasi identique, que l'on divise par le nombre de décès toutes causes confondues (3 871/7 329 = 0.53) ou que l'on soustrait le faible nombre de décès liés à la grippe (3 823/7 197 = 0.53). Nous avons des preuves que, malgré l'appariement, les personnes vaccinées étaient en meilleure santé que les non-vaccinées ; le risque relatif estimé de décès liés à la grippe (0.37) est donc fortement biaisé. Dans la discussion, les auteurs tentent d'en minimiser les implications.

Le degré de confusion concernant la mortalité liée à la grippe est manifeste – il est important – et corriger la surestimation de l'efficacité vaccinale (EV) n'est pas chose aisée. Les auteurs « mettent en garde contre l'utilisation de ces estimations d'EV issues de contrôles négatifs pour un étalonnage direct des résultats d'EV contre la grippe ». Je mettrais en garde contre l'emploi de l'expression « étalonnage direct » au sens de « correction des biais ». Je mettrais également en garde contre la présentation d'une estimation fortement biaisée de la mortalité liée à la grippe sans aucune tentative de se rapprocher de la réalité.

Selon une méthode de correction, on divise les deux rapports de risque biaisés, RR (décès dû à la grippe)/RR (décès non dû à la grippe) = 0.37/0.54 = 0.69, ce qui équivaut à multiplier le premier (0.37) par l'inverse du second (1/0.54 = 1.85). L'origine et le fondement de cette méthode sont expliqués ailleurs . (Les valeurs E, présentées dans le tableau S12, sont liées au sujet. Cependant, les auteurs n'ont pas précisé que la valeur E pour la mortalité toutes causes confondues ne représente pas un « biais implicite », mais un biais réel et minimal chez les personnes vaccinées en bonne santé, car le RR causal est proche de 1.)

Ce n'est pas tout. L'ampleur du biais a été sous-estimée.

Les auteurs ont limité leur analyse aux décès survenus deux semaines après la date d'inclusion, car ils n'anticipaient aucun bénéfice de la vaccination contre la grippe durant cet intervalle. Cependant, l'approche parallèle adoptée pour l'ensemble des décès (hors grippe) a conduit à une sous-estimation de l'effet de la vaccination chez les personnes en bonne santé. Les personnes vaccinées étaient moins susceptibles de décéder de diverses causes dans les deux semaines suivant la date d'inclusion (« en meilleure santé »), tandis que nombre de celles qui étaient suffisamment malades pour être exposées à un risque de décès de diverses causes durant cette période n'étaient pas vaccinées. Il manque des données sur les décès précoces non liés à la grippe chez les personnes non vaccinées (appariées selon une date calendaire). De plus, puisque les auteurs affirment avoir reproduit un essai randomisé, l'omission de deux semaines après le début du traitement est inacceptable.

Une extension hypothétique des graphiques jusqu'à la date d'index montre une divergence plus importante, ce qui signifie un biais de confusion résiduel plus fort après appariement (Figure).

En supposant une pente constante, on peut estimer le nombre de décès précoces non pris en compte chez les personnes non vaccinées (environ 1 200 décès non liés à la grippe) et calculer le « risque relatif » correct de mortalité toutes causes confondues. Ce risque est inférieur. L’exclusion des deux premières semaines a artificiellement réduit l’ampleur réelle du biais lié à la vaccination chez les personnes en bonne santé.

En appliquant la méthode de correction pour les décès liés à la grippe, on obtient

RR (décès dû à la grippe) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Le coefficient multiplicateur, 2.2, est appelé facteur de biais ou facteur de correction de biais. Il a été estimé dans de nombreux pays – pour les vaccins contre la Covid-19 – et s'est systématiquement avéré compris entre 2 et 3. Le Danemark ne fait pas exception.

Mon analyse de sensibilité est résumée dans le tableau ci-dessous.

L'intervalle de confiance approximatif à 95 % autour de RR = 0.81 est [0.55 ; 1.1], et l'intervalle correspondant autour de VE = 19 % est [45 % ; -10 %]. On est loin d'une efficacité de 63 %, et une efficacité quasi nulle est possible.

Aucun essai randomisé avec un critère d'évaluation principal de mortalité n'a jamais été mené pour le vaccin antigrippal, et les méthodes classiques de déconfusion ne permettent pas d'éliminer le biais lié à la vaccination chez les personnes en bonne santé, comme ce fut le cas ici. Une approche alternative pour corriger ce biais est la régression par discontinuité . Cette méthode est relativement récente et peu connue.

En résumé, la méthode de régression par discontinuité repose sur un changement brutal du taux de vaccination au sein de la population, induit par une politique de santé publique, par exemple à 65 ans. On compare ensuite le taux de mortalité des personnes proches de cet âge (65-70 ans contre 60-65 ans). Comme on compare des personnes légèrement plus âgées de 65 ans à des personnes légèrement plus jeunes, les deux groupes sont globalement similaires, à l'exception du taux de vaccination. Si la vaccination est efficace, on s'attend à observer un écart par rapport à la tendance typique de la mortalité dans cette tranche d'âge (60-70 ans), ce qui se traduit par une discontinuité de la droite de régression à 65 ans. L'efficacité vaccinale peut également être calculée à partir de ces données.

À ce jour, seules deux études sur le vaccin antigrippal ont utilisé ce protocole : l’une au Royaume-Uni (âge limite : 65 ans) et l’autre en Chine (âge limite : 70 ans). Aucune n’a mis en évidence d’effet du vaccin antigrippal sur la mortalité ou les hospitalisations, malgré une augmentation substantielle du taux de vaccination aux alentours de l’âge limite : environ 20 points de pourcentage au Royaume-Uni et 30 points de pourcentage en Chine.

Un résultat clé de l'étude britannique est présenté ci-dessous. Une forte augmentation du taux de vaccination à 65 ans (figure de gauche) n'était associée à aucune discontinuité des taux de mortalité (figure de droite).

Comme aucun essai randomisé ne sera jamais mené, davantage d'études de ce type sont nécessaires pour déterminer si le vaccin antigrippal a un effet sur la mortalité liée à la grippe chez les personnes âgées. Et, le cas échéant, pour évaluer son ampleur. Il est certain que son efficacité était loin d'atteindre 60 % dans l'étude de Faksova et al.

Dans un autre article , publié à peu près au même moment, Faksova et al. présentent leurs études menées dans trois pays nordiques. Ils écrivent :

« Plusieurs analyses complémentaires peuvent être appliquées. Il s’agit notamment de l’ajustement du ratio de taux d’événements antérieurs (PERR), de l’analyse de discontinuité de régression (RDA) et des analyses des résultats des groupes témoins négatifs. Ces approches permettent de contextualiser les résultats et peuvent améliorer la robustesse des conclusions. »

Je partage entièrement cet avis. La méthode de correction que j'ai utilisée ici trouve son origine dans l'ajustement PERR , et j'ai hâte de découvrir leurs résultats issus de l'analyse de discontinuité de régression.

Je n'ai pas respecté le délai de soumission des commentaires relatifs à un article publié (huit semaines après sa publication en ligne), et je doute d'avoir pu fournir le contenu scientifique en 400 mots, comme l'exige la revue. Par ailleurs, ces contraintes sont propres à un magazine imprimé, et non à une revue scientifique numérique.

Je publie donc ma lettre ici. Si elle avait paru dans votre revue, les auteurs auraient répondu. Ils resteront peut-être silencieux à présent. Après tout, leurs travaux ont été publiés dans une revue scientifique, contrairement aux miens.

Sincères salutations,

Eyal Shahar, MD, MPH

Professeur honoraire

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