La réunion de la semaine dernière du comité consultatif sur les vaccins du CDC ne ressemblait à aucune autre de mémoire récente.
Il s'agissait de la première session complète du nouveau Comité consultatif sur les pratiques de vaccination (ACIP), un panel désormais entièrement sélectionné par le secrétaire à la Santé Robert F. Kennedy, Jr., et chargé de restaurer la confiance du public dans la politique vaccinale.
Pendant deux jours, le comité a abordé des sujets épineux tels que la sécurité du vaccin contre la Covid-19, le thimérosal dans les vaccins contre la grippe et les préparatifs pour les futures menaces de maladies infectieuses.
Mais c’est un seul vote – sur la question de savoir s’il fallait recommander un produit récemment approuvé appelé clesrovimab – qui a divisé le comité.
Le clesrovimab, commercialisé sous le nom d'Enflonsia, n'est pas un vaccin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal à action prolongée conçu pour prévenir les formes graves de VRS chez les nouveau-nés lors de leur première saison d'infection par le VRS.
Le CDC a proposé de le proposer à tous les nourrissons de moins de huit mois dont les mères n'avaient pas reçu de vaccin contre le VRS en fin de grossesse.
Deux membres du comité consultatif, le Dr Retsef Levi et le Dr Vicky Pebsworth, ont voté « non ».
Levi est un expert en évaluation des risques. Professeur au MIT, doté d'une solide expérience en analyse de données et en prise de décision basée sur les risques, il a passé au peigne fin cinq essais cliniques portant sur des monoclonaux contre le VRS, dont le clesrovimab et son prédécesseur, le nirsevimab.
Ce qu’il a découvert l’a incité à réfléchir : dans chaque essai, davantage de décès infantiles se sont produits dans les groupes de traitement que dans les groupes témoins.
Levi a reconnu que les essais étaient de petite taille et n’étaient pas capables de détecter des différences « statistiques » en termes de mortalité, mais la cohérence du déséquilibre était difficile à ignorer.
Parmi les décès, on compte de rares cas de gastro-entérite chez des bébés par ailleurs en bonne santé, des événements qui défient toute explication simple.
« Quatre essais différents montrent tous que les décès vont dans le même sens », a-t-il déclaré lors de la réunion. « Ne devrions-nous pas craindre qu'il existe peut-être des signaux d'alerte en matière de sécurité ? »
Ce qui l’a encore plus perturbé, c’est que le CDC n’avait pas présenté ces données au comité.
Peu avant le vote, Levi s'est exprimé non seulement en tant que scientifique, mais aussi en tant que père. « Je suis scientifique, mais je suis aussi père de six enfants… Si j'avais un bébé prématuré, j'y songerais peut-être. Mais administrer ce vaccin à un nouveau-né en bonne santé ? J'hésiterais à l'utiliser. »
Le reste du comité a voté en faveur de la recommandation du produit.
Dans les jours qui ont suivi la réunion, le coprésident du comité, le Dr Robert Malone, a développé son raisonnement dans un Poste public.
Il a reconnu que les risques de VRS chez les nourrissons sont faibles – environ 2 à 3 % –, mais a précisé que les cas les plus graves surviennent chez des bébés sans facteurs de risque connus. Il est donc impossible de prédire qui sera le plus touché.
« Cela peut sembler un petit nombre, à moins que votre bébé ne soit l’un d’entre eux », a écrit Malone.
« Les risques liés aux injections de produits à base d’anticorps sont bien inférieurs au risque que votre bébé, par ailleurs en bonne santé, soit l’un des rares malheureux à développer une maladie grave à VRS », a-t-il ajouté.
Pour lui, cette recommandation générale constituait une réponse pragmatique à une maladie imprévisible. Sans moyen de savoir quels nourrissons pourraient devenir gravement malades, une dose unique à action prolongée avant la saison du VRS offrait une certaine protection.
Levi, cependant, voyait les choses différemment.
Il estimait que la FDA, les CDC ou Merck, le fabricant du produit, n'avaient pas correctement corrigé les déséquilibres des essais. Les résultats n'étaient pas statistiquement concluants, mais, selon Levi, ils étaient trop cohérents pour être écartés.
Au lieu de cela, Levi a préconisé une approche de précaution pour une intervention visant les nouveau-nés à terme et en bonne santé.
Dans cette interview exclusive, Levi analyse les données qui ont façonné son vote dissident et réfléchit à la responsabilité qui découle du fait d’aller à l’encontre de la majorité.
👉 Lisez l’interview complète du Dr Retsef Levi – éditée pour plus de concision.
DEMASI: Est-il difficile de voter contre vos collègues membres du panel lorsque le président vous demande à tous de voter un par un ?
LEVI:Je ne pense pas que ce soit un vote à opposer à Mes collègues du panel. Chacun de nous est là pour prendre la meilleure décision possible, en s'appuyant sur sa propre compréhension et son propre jugement scientifiques. Je crois sincèrement à la valeur du débat : il est bénéfique pour une équipe fonctionnelle. Nous n'avons pas besoin d'être toujours d'accord. Au contraire, le désaccord est important.
Et j'accepte qu'au sein d'une équipe, la décision ne soit parfois pas celle que l'on s'attend à voir. Mais à long terme, je suis convaincu qu'une équipe fonctionnelle, qui débat et apporte des opinions différentes, est une stratégie gagnante.
DEMASI : Vous ne pensez donc pas que cela exerce une pression sur les individus pour qu'ils se conforment au vote des autres membres du panel ?
LEVIJe pense que vous soulevez un excellent point. Dans les équipes fonctionnelles, cela ne devrait pas se produire ; il ne devrait pas y avoir de pression. Sinon, on se retrouve avec une pensée de groupe, n'est-ce pas ? Et c'est très grave. Si l'on observe certains des échecs majeurs des organisations et des systèmes, ils découlent de la pensée de groupe. Je pense donc qu'une équipe fonctionnelle et performante, dotée d'une culture d'entreprise adaptée, devrait permettre aux gens d'être en désaccord, tout en travaillant ensemble.
DEMASI : Donnez-moi un aperçu des coulisses. Arrivez-vous à une réunion en sachant comment chacun d'entre vous votera ? Discutez-vous de votre vote avant la réunion publique ?
LEVI: Nous discutons bien sûr des enjeux, mais nous nous concentrons sur les faits, les données. Nous ne discutons pas dans le but de prendre une décision finale à l'avance. Et nous ne cherchons certainement pas à parvenir à un consensus à huis clos pour ensuite faire un spectacle en réunion publique. En fait, pour être honnête, je n'étais pas sûr du vote de mes collègues.
DEMASI: Pensez-vous que vous pourriez participer à une réunion en pensant que vous voterez dans un sens, puis vous laisser influencer par les preuves du jour et changer votre vote à la dernière minute ?
LEVI: Absolument. Car la discussion ne se limite pas aux membres de l'ACIP. Nous participons tous à la discussion avec le personnel et les chercheurs des CDC, de la FDA et de nombreuses autres organisations qui ne votent pas. Ils apportent des opinions et des données susceptibles d'influencer notre vote.
DEMASI : Pouvez-vous expliquer pourquoi vous avez divergé de la plupart des autres membres du panel sur la question du vaccin monoclonal contre le VRS ?
LEVI: Bon, permettez-moi de revenir en arrière. Pour décider de recommander un produit, il faut d'abord en examiner les bénéfices. Et dans ce cas, il est essentiel de se rappeler qu'il s'agit de l'administrer à des bébés en bonne santé, et non à des bébés à haut risque. Il ne s'agit pas de patients atteints d'un cancer en phase terminale. Ce sont des bébés en bonne santé. Les bénéfices doivent donc clairement l'emporter sur les inconvénients.
DEMASI : Bon, j'ai compris.
LEVI:Les bénéfices nous ont été présentés comme une réduction des hospitalisations liées au VRS. Ce qui paraît important – personne ne veut d'un bébé à l'hôpital –, mais les données d'hospitalisation n'étaient pas suffisamment détaillées. Un bébé peut être hospitalisé simplement pour être surveillé. Mais ce qu'il faut vraiment savoir, c'est combien ont réellement eu besoin d'une intervention ? D'oxygène ? D'admission en soins intensifs ? À quel point la situation est-elle grave ?
DEMASI : Ah, ok… je comprends.
LEVI:Car lorsqu'on évalue des effets indésirables graves – des événements qui bouleversent la vie, nécessitent une hospitalisation ou entraînent le décès – il faut s'assurer que ceux-ci ne dépassent pas la gravité de la maladie elle-même. Je me répète, mais ce sont des bébés en bonne santé que nous recommandons d'utiliser un nouveau produit ; les bénéfices doivent largement dépasser les inconvénients.
DEMASI: Mais mon impression, en écoutant le CDC, c'est que ce sont les bébés en bonne santé qui finissent par être hospitalisés…
LEVIOui, car la plupart des bébés naissent heureusement en bonne santé. Mais la question la plus importante est de savoir quel est le risque pour un bébé en bonne santé de développer une maladie pulmonaire grave ou de mourir du VRS. C'est en fait assez rare, heureusement dans les pays développés. Il faut donc veiller à ce que les effets indésirables graves liés à l'anticorps monoclonal ne finissent pas par l'emporter sur la charge réelle de la maladie.
DEMASI : C'est tout à fait logique. Vous pensiez donc que les effets indésirables graves signalés après l'utilisation du produit étaient alarmants ?
LEVI:Oui, je l'ai fait. Lorsque j'ai examiné les essais d'un produit similaire – celui de Sanofi, qui est essentiellement le même –, j'ai constaté une tendance récurrente : plus de décès dans le groupe traité que dans le groupe témoin, ainsi que des effets indésirables plus graves touchant le système nerveux.
DEMASI: Je me souviens que vous avez mentionné qu’il y avait un « déséquilibre » des décès… une tendance à la hausse sur quatre ou cinq essais ?
LEVIOui. Chaque essai était de petite taille, mais ils ont montré la même tendance à la hausse du nombre absolu de décès. Dans l'essai pivot de Sanofi, par exemple, le ratio était de 2:1 (intervention versus placebo) et il y a eu cinq décès dans le groupe intervention, aucun dans le groupe placebo. Dans un autre essai 2:1 portant sur les bébés prématurés et ceux présentant des comorbidités, ils ont comparé la nouvelle intervention au traitement de référence actuel (un autre anticorps monoclonal à courte durée d'action) et, là encore, il y a eu cinq décès dans le groupe monoclonal et un seul dans le groupe témoin. Même dans l'essai de Merck avec le clesrovimab, également de 2:1 (celui sur lequel nous avons voté), il y a eu sept décès dans le groupe traitement et trois dans le groupe placebo. Ils mènent également un essai 7:3 en cours contre le traitement de référence et ont rapporté huit décès dans le groupe intervention contre quatre dans le groupe traitement de référence. Soit le double du nombre de décès.
DEMASI: Mais vous avez vous-même reconnu que les essais étaient trop petits pour obtenir un calcul statistique précis. Un représentant de la FDA a même déclaré que les chiffres étaient trop faibles pour obtenir un résultat statistiquement significatif…
LEVIOui, mais ce ne sont pas seulement les décès qui m'inquiétaient. On a également constaté une augmentation constante des problèmes du système nerveux dans les groupes d'intervention au cours des essais, par exemple des crises d'épilepsie. Ces effets indésirables graves sont apparus à maintes reprises dans différents essais. Lorsque j'ai examiné l'analyse de sécurité post-commercialisation réalisée par les CDC, ils n'ont pris en compte aucun de ces effets indésirables correctement, car ils n'ont examiné que les sept jours suivant l'intervention et n'ont pas du tout pris en compte les décès.
DEMASI : Attends, quoi ? Tu plaisantes ? Seulement sept jours ?
LEVI:Oui. C'est pourquoi j'ai estimé que l'adoption d'une recommandation générale pour tous les bébés en bonne santé n'était pas une approche suffisamment prudente. Elle ne répondait pas correctement aux préoccupations ni aux signaux d'alerte potentiels que nous observons.
DEMASI: Je les ai entendus dire lors de la réunion qu'ils avaient analysé tous les décès survenus lors des essais et déterminé qu'aucun n'était lié au produit. Aucun. Qu'avez-vous pensé de ces déclarations ?
LEVIJe pense que ces points méritent une discussion beaucoup plus approfondie. D'après mon expérience, les données réglementaires – les récits – ne contiennent pas suffisamment d'informations pour prendre ces décisions en toute confiance. Alors oui, j'ai entendu dire que les événements n'étaient pas liés, mais je ne vois pas comment on peut en être aussi sûr. Il y a des choses comme le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) : comment être sûr qu'il n'y a pas de lien ? S'il y a un déséquilibre dans un essai, c'est peut-être dû au hasard. Mais si vous constatez le même déséquilibre dans plusieurs essais, quelle malchance ?
DEMASI : Alors, faites-moi plaisir : pourquoi ne pas simplement dire aux fabricants : « Ces essais ne sont pas assez importants ni assez longs pour justifier une recommandation. Reprenez-les et faites-les correctement »… Ne pourriez-vous pas simplement exiger cela ?
LEVIJe pense que vous abordez un sujet bien plus fondamental que ce dont nous avons discuté à l'ACIP. Notre système actuel d'approbation des produits, en particulier ceux destinés aux bébés en bonne santé, doit être amélioré. Cela commence par la FDA, et se poursuit avec le NIH, ainsi que les CDC.
Dans ce contexte, rien ne nous empêche de demander aux fabricants ou au gouvernement de mener un essai à grande échelle qui clarifierait rapidement les risques et les bénéfices. Le système est en pleine mutation, et l'ACIP en fait partie.
DEMASI: Ok. Je comprends donc que ce produit a déjà été approuvé par la FDA. Mais pourquoi la FDA n'a-t-elle pas exigé que des essais plus importants et plus longs soient menés avant d'approuver le produit ?
LEVIC'est un excellent point à soulever. Je suis sûr que la FDA y réfléchit. Je pense que la FDA va connaître des changements, et je pense que nous en entendrons davantage parler à l'avenir.
DEMASI : Je sais que le panel a voté en faveur des vaccins contre la grippe sans thimérosal, mais beaucoup ont été surpris d'apprendre que vous souteniez également la recommandation du vaccin contre la grippe pour toutes les personnes de plus de six mois, compte tenu de leur très faible efficacité.
LÉVI : Je pense qu'il y a des nuances à ce sujet. Lors de la réunion, j'ai bien dit que nous avions besoin de meilleures preuves d'efficacité, de quelque chose qui ne se limite pas aux simples données d'immuno-bridage ou aux analyses d'efficacité actuelles basées sur des données observationnelles rétrospectives.
DEMASI : C’est vrai, mais on a beaucoup parlé d’exiger des essais « de référence » – alors pourquoi continuons-nous à nous fier aux données d’immunobridation ?
LÉVI : Nous sommes un nouveau groupe. Nous avons eu très peu de temps pour comprendre en profondeur chaque problème. Même si l'on souhaite changer les choses, il est important de comprendre d'abord la logique derrière la situation actuelle. Nous ne pouvons pas nous précipiter et tout réécrire. Un groupe de travail sur la grippe sera créé, et je pense que nous avons déjà souligné la nécessité de données d'efficacité plus solides. Mais cela doit suivre une procédure régulière.
DEMASI : Je pense que certains s’attendaient à ce que l’ACIP se présente directement à la première réunion et exige l’interdiction immédiate des vaccins à ARNm. Était-ce une simple illusion ?
LÉVI : Disons les choses ainsi : certains pensaient que nous allions tout changer immédiatement. Mais ce serait naïf et, franchement, irresponsable. Nous devons prendre le temps d'étudier, de délibérer, de comprendre la situation actuelle, puis de collaborer avec les CDC et d'autres acteurs pour apporter des améliorations.
DEMASI : Mais pour jouer les avocats du diable sur la question du vaccin à ARNm, ne disposons-nous pas déjà de suffisamment de données ? Pourquoi ne pas suspendre dès maintenant les recommandations concernant le vaccin à ARNm, afin d'éviter que davantage de personnes ne subissent de préjudice ?
LÉVI : Je ne veux pas anticiper les réunions ou les votes futurs. On connaît mon opinion personnelle sur les vaccins à ARNm. Mais lorsque l'on fait partie d'un comité comme l'ACIP, il est essentiel d'impliquer les bonnes parties prenantes et de suivre la procédure appropriée. Certaines questions sont clairement urgentes, comme vous le soulignez, et nous nous engageons à les traiter proactivement. Mais nous devons aussi le faire correctement et nous aborderons ces questions au sein du groupe de travail sur les vaccins contre la Covid au cours des prochains mois.
DEMASI : Il y a beaucoup de pression – des deux côtés…
LÉVI : Oui, il y a de la pression et du bruit, dont certains sont justifiés, mais le comité doit rester concentré et mener un processus rigoureux.
DEMASI : OK, merci pour votre temps, Dr Levi.
LEVI : De rien.
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