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Préambule
Ce travail trouverait naturellement sa place dans une revue biomédicale. Cependant, aucune revue conventionnelle n'a la moindre chance d'accepter l'article. Pourquoi ? Parce que les résultats sont révolutionnaires, comme l'indique le titre.
Cet article est technique, mais son préambule ne l'est pas. Pour le lecteur non spécialiste, le préambule a deux objectifs : 1) partager une anecdote intéressante sur l'évolution de ce travail ; 2) donner un résumé simple de mes découvertes.
Alors, restez avec moi au moins jusqu'à la fin de cette section.
Bien que j'aie plus de 200 publications scientifiques à mon actif, seules quelques-unes étaient véritablement novatrices, au sens d'une idée créative ayant mené à une découverte intéressante. La plupart relevaient de la science « classique », sans grande inspiration. Je me suis souvent demandé comment ces rares exceptions se manifestaient, et avec le recul, il ne s'agissait jamais d'une réflexion approfondie. C'était plutôt une étincelle inexplicable, un moment où une idée me venait soudainement à l'esprit, ou bien où des éléments épars se rejoignaient. Ce travail-ci mêle un peu des deux.
Je n'ai jamais cru aux résultats de l'essai Pfizer. Cette efficacité de 95 % contre un virus respiratoire paraissait trop belle pour être vraie, du jamais vu dans le contexte d'une infection respiratoire virale. Je ne comprenais cependant pas ce qui avait pu mal tourner.
Je travaille sur un projet récent J'en ai conclu que le problème venait sans doute du recensement des cas. Pour une raison ou une autre, de nombreux cas ont été manqués dans le groupe vacciné, et par conséquent, les résultats initiaux ne sont pas fiables. Existe-t-il un autre moyen d'estimer l'efficacité réelle contre l'infection symptomatique à partir des données de l'essai ? « Probablement pas », voilà la réponse attendue.
Par coïncidence, j'ai découvert un autre document sur l'essai Pfizer, intitulé « Rapport final complet de l'étude clinique ». Dans ce long document, Pfizer a inclus des estimations de l'efficacité contre l'infection asymptomatique, basées sur un test sanguin effectué chez tous les participants (anticorps anti-N).
Existe-t-il un moyen d'estimer l'efficacité contre l'infection symptomatique à partir de l'efficacité contre l'infection asymptomatique ??
C'est ce qui a tout déclenché : poser une question qui reliait deux éléments disparates. Y répondre n'était pas trop difficile. Un simple calcul.
Toute analyse repose sur des prémisses ou des hypothèses. Ici, il m'en fallait deux :
J'ai d'abord supposé que le vaccin n'empêche pas l'infection, mais seulement les symptômes chez les personnes infectées. Cette hypothèse est aujourd'hui largement acceptée, et j'ai pu la démontrer indirectement grâce aux données de l'essai.
Ma deuxième hypothèse portait sur la répartition des infections entre cas asymptomatiques et symptomatiques. Des données existent à ce sujet, notamment celles que j'ai pu extraire de l'essai.
Le reste du travail se résumait à une simple équation empruntée à un vieux document et à quelques lignes d'un fichier Excel, que je présenterai à la fin.
J'avais promis un spoiler :
Sur plus d'une demi-douzaine de calculs différents, un a donné un résultat nul, un autre un résultat de 50 %, et tous les autres, jusqu'à 25 %. Il convient de suivre la majorité : le résultat n'excédait pas 25 %. Et ce, avant même que l'effet ne s'estompe…
Sources de données
Pour combiner les données sur les infections asymptomatiques et symptomatiques, il me fallait identifier une période pertinente où les deux types de données étaient disponibles. Cette période se situait entre la deuxième dose (administrée 21 jours après la première) et un mois plus tard, soit un délai pendant lequel l'efficacité rapportée se situait entre 90.5 % et 94.8 %.
Les données provenaient de deux sources : la célèbre papier in le New England Journal of Medicine et le document Pfizer mentionné en préambule, vraisemblablement soumis à la FDA. Vous trouverez ci-dessous des captures d'écran des données utilisées. Des rectangles rouges ont été ajoutés.
Source: Le New England Journal of Medicine
Source : un document Pfizer intitulé « Rapport final complet de l’étude clinique »
Analyse préliminaire
Le tableau de départ est simple : le nombre de cas d’infection symptomatique et d’infection asymptomatique dans les deux groupes de l’essai dans le mois suivant la deuxième dose.
Les chiffres de la colonne de droite proviennent du tableau 36 ci-dessus. Le chiffre 4 est basé sur le graphique, et le chiffre 90 a été estimé à partir du tableau situé sous le graphique : 21 cas en 7 jours entre la dose 2 et le jour 6 (le jour 7 appartient à la catégorie suivante). Cela représente 3 cas par jour et 90 cas en 30 jours. On obtient une estimation similaire en se basant sur 275 cas en une centaine de jours, en supposant une pente constante.
La fréquence des infections asymptomatiques dans le groupe placebo est d'environ 50 %, ce qui est plausible. Les estimations publiées varient d'un tiers à la moitié des infections. Les valeurs de 50 % et de 30 % seront utilisées ultérieurement dans les calculs.
Comme nous l'expliquerons bientôt, le nombre dans la cellule supérieure droite (34) est faux, mais j'utiliserai le tableau pour calculer les rapports de risque (RR) et les rapports de cotes (OR) pour illustrer plusieurs points de base.
Le risque est interprété comme une probabilité, estimée par une proportion. Le rapport des cotes est formellement défini comme le rapport de probabilités complémentaires (par exemple, 0.514/0.486 ci-dessous), mais peut être calculé comme le rapport d'un événement à son événement complémentaire (par exemple, le rapport des cotes d'une infection symptomatique dans le groupe placebo est de 90/85).
Le tableau et les puces ci-dessous font référence à des personnes qui ont été infectés.
- Si la vaccination réduit la probabilité d'une infection symptomatique (RR = 0.20 ; efficacité = 80 %), elle augmente nécessairement la probabilité d'une infection asymptomatique (RR = 1.84 ; efficacité = -84 %). Une efficacité négative constitue donc un résultat positif. Par analogie, si un traitement réduit la létalité d'une maladie, il augmente la survie des patients.
- Le risque relatif (RR) d'une infection symptomatique (0.20) n'est PAS l'inverse du RR d'une infection asymptomatique (1/1.84 = 0.54). Il s'agit d'un phénomène statistique général.
- En revanche, l'OR d'une infection symptomatique (0.11) est l'inverse de celui d'une infection asymptomatique (1/9 = 0.11). Il s'agit également d'un phénomène général, ce qui sera utile.
Remarquez que, pour les deux issues possibles, le rapport de cotes est plus éloigné de la valeur nulle que le rapport de risques : 0.11 < 0.20 < 1 et 9.00 > 1.84 > 1. C’est une relation bien connue.
J'ai consacré un récent aux données sur les infections asymptomatiques dans l'essai Pfizer. En bref, les estimations qu'ils ont rapportées (tableau 36 ci-dessus), soit une efficacité de 50 % à 60 %, sont erronées car le test sanguin ne détecte pas beaucoup plus d'infections après la vaccination que chez les personnes non vaccinées. D'après les données de deux études — dont une portant sur le vaccin Pfizer et un autre sur le vaccin Moderna — le pourcentage réel d'infections post-vaccinales est deux à trois fois Le pourcentage de personnes présentant une séroconversion. En appliquant trois facteurs de correction de cette plage à la cellule supérieure (en gras), on obtient les résultats suivants pour l'infection symptomatique.
Après correction du nombre d'infections asymptomatiques dans le groupe vacciné, les estimations d'efficacité contre l'infection symptomatique — chez les personnes infectées — concordent avec les résultats rapportés un mois après la deuxième dose : entre 90 % et 95 %. C'est rassurant.
Plus important encore, la similarité des estimations chez les participants infectés avec celles obtenues chez l'ensemble des participants confirme la première hypothèse. Tous les effets sur l'infection symptomatique rapportés par l'essai, à tort ou à raison, étaient dus à la prévention des symptômes en cas d'infection. Le vaccin n'a pas empêché les infections. Jusqu'alors, l'essai a en réalité estimé, de manière insoupçonnée, l'effet sur les symptômes. lorsqu'il est infecté.
Estimation de l'efficacité réelle contre l'infection symptomatique
Les résultats de l'essai, ainsi que mon analyse concordante ci-dessus, supposent un décompte correct des cas symptomatiques dans le groupe vacciné. Si ce nombre (par exemple, 4 ci-dessus) on ne peut pas faire confianceAucun des deux ensembles de résultats n'est valide.
Peut-on se passer de ce chiffre ? Peut-on obtenir RR (infection symptomatique) de RR (infection asymptomatique) ? Nous savons déjà comment obtenir une plage corrigée pour cette dernière.
Comme expliqué précédemment, nous ne pouvons pas simplement prendre l'inverse du rapport de risque car
Mais l'égalité suivante est valable pour le rapport de cotes.
Le rapport de risque et le rapport de cotes ne sont pas égaux (sauf s'ils sont égaux à 1). Cependant, il existe une relation non linéaire fonction qui les relie.
Ce qui peut être réorganisé pour calculer le rapport de cotes à partir du rapport de risques si nécessaire.
p0 représente le « risque de base ». Dans notre cas, il s'agit soit de la probabilité d'une infection asymptomatique, soit de la probabilité d'une infection symptomatique chez les personnes non vaccinées (groupe placebo), selon le résultat qui nous intéresse.
Nous disposons donc d'une méthode de calcul reliant le rapport de risque d'infection asymptomatique au rapport de risque d'infection symptomatique, qui ne repose pas sur un comptage correct des infections symptomatiques dans le groupe vacciné.
Analyse de sensibilité
Comme indiqué précédemment (tableau 36), l'efficacité rapportée contre l'infection asymptomatique était de 50 à 60 %, ce qui correspond à un rapport de risque compris entre 0.4 et 0.5. J'ai utilisé la valeur de 0.5. Les résultats sont moins bons (efficacité moindre contre l'infection symptomatique) lorsque le rapport de risque est de 0.4 ; je ne présente donc qu'un seul exemple, le meilleur résultat.
Mon analyse de sensibilité comprenait deux facteurs variables :
- Trois facteurs de correction (2, 2.5 et 3) sont appliqués au risque relatif d'infection asymptomatique afin de compenser la sous-détection des infections post-vaccinales par le test sanguin de détection des anticorps anti-N. Un risque relatif rapporté (biais) de 0.5 est corrigé à 1, 1.25 et 1.5, respectivement. La vaccination est soit sans effet, soit elle augmente le risque (probabilité) d'infection asymptomatique.
- Deux proportions d'infection asymptomatique : 0.5, comme observé dans les données, et 0.3, la limite inférieure dans la littérature.
Voici les résultats (efficacité du vaccin en gras).
Si le risque relatif corrigé d'infection asymptomatique est de 1, le calcul est inutile. Le vaccin n'a aucun effet sur les deux types d'infection, quelle que soit la proportion d'infections asymptomatiques.
Sinon, pour illustrer les étapes, prenons l'exemple de la deuxième ligne. Un rapport de risque biaisé d'infection asymptomatique (0.5), tel que rapporté par Pfizer, est corrigé à 1.25. En supposant que 50 % des infections soient asymptomatiques (pEn remplaçant 0 par 0.5 dans l'équation de conversion, on obtient un odds ratio de 1.667. En prenant l'inverse, on obtient l'odds ratio d'une infection symptomatique (0.6). En convertissant cet odds ratio en risque relatif, on obtient 0.75, ce qui correspond à une efficacité de 25 % contre l'infection symptomatique.
Les résultats parlent d'eux-mêmes. À une exception près, ils sont plus proches de zéro que de 95 %.
Épilogue
Les résultats sont-ils valides ? Je pense que oui, bien sûr.
Se pourrait-il que je me trompe ? Personne n'a jamais tort. Cependant, il faudrait que quelqu'un me démontre mon erreur dans l'analyse, et il est peu probable que cela arrive. Ce message suscitera-t-il seulement une réponse de la partie adverse ? Pour la plupart des gens, y compris les scientifiques, remettre en question un procès ancien est une tempête dans un verre d'eau. (Ils oublient que la recherche de la vérité n'a pas de date limite.)
Mais peut-être qu'un miracle se produira. Peut-être que des responsables du NIH ou de la FDA liront ce message, évalueront la validité des résultats et demanderont à quelques méthodologistes de les examiner. Si les résultats ne sont pas contestés, ils soumettront mon analyse et ces évaluations à Pfizer, demanderont une réponse et rendront le tout public.
Puis-je emprunter une phrase célèbre ?
J'ai un rêve.
Reconnaissance:
Je remercie Tomas Fürst pour ses commentaires sur une ébauche d'article.
Réédité partir Moyenne
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Le Dr Eyal Shahar est professeur émérite de santé publique en épidémiologie et en biostatistique. Ses recherches portent sur l'épidémiologie et la méthodologie. Au cours des dernières années, le Dr Shahar a également apporté d'importantes contributions à la méthodologie de recherche, en particulier dans le domaine des diagrammes de causalité et des biais.
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