L’évaluation complète du rapport bénéfice-risque du premier vaccin contre la Covid-19

La récente décision du secrétaire à la Santé, Robert F. Kennedy Jr., de mettre fin aux déclarations d'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) liées à la Covid-19¹ Cette décision invite à reconsidérer les éléments de preuve qui ont donné lieu à ce chapitre réglementaire exceptionnel. La première autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) accordée par la FDA à un vaccin contre la Covid-19 reposait sur sa conclusion que les bénéfices connus et potentiels du vaccin Pfizer-BioNTech l'emportaient sur ses risques connus et potentiels. Or, le rapport de l'essai pivot n'a pas intégré ces bénéfices et ces risques dans un cadre quantitatif commun.

Mieux vaut tard que jamais : plus de cinq ans plus tard, je l'ai fait — et ce que j'ai découvert était surprenant. 

À première vue, l'efficacité de 95 % contre les cas symptomatiques de Covid-19, définis par le protocole et confirmés en laboratoire (sur la base de huit cas contre 162 dans un essai randomisé portant sur 43 548 participants), semble très prometteuse. Cependant, si l'on considère l'ensemble des résultats pertinents pour les participants (présentés dans la publication de l'essai, son annexe et les documents d'évaluation de la FDA), le tableau clinique global apparaît nettement différent. 

Selon la période de comptage utilisée, le groupe vacciné avait 2 à 8 cas de Covid-19 graves en moins, tandis que les données de sécurité ont montré des excès numériques de 4 à 101 participants répartis dans les catégories d'événements indésirables ayant des conséquences cliniquesCes catégories ne sont pas directement comparables et certaines peuvent se chevaucher. Malgré cela, Les preuves n'ont pas établi que les bénéfices cliniques du vaccin l'emportaient sur ses risques potentiels. L’essai n’a pas non plus démontré que la vaccination réduisait la fréquence globale des symptômes apparentés à la Covid-19, et encore moins la transmission interhumaine. Point essentiel, cette conclusion n’est pas a posteriori : les éléments de preuve pertinents étaient déjà à la disposition de la FDA lorsqu’elle a délivré l’autorisation d’utilisation d’urgence.

L'ensemble des éléments justifiant cette conclusion est présenté dans mon une réévaluation complète des preuves, actuellement disponible sous forme de prépublication.² Cette réévaluation se doit d'être détaillée car les données pertinentes sont complexes, dispersées dans de multiples documents et sujettes à d'importantes réserves méthodologiques et interprétatives. Le présent article ne vise pas à remplacer cette analyse, mais à en synthétiser les principaux résultats et leurs implications pour un lectorat plus large.

1. Que mesurait réellement le chiffre d'efficacité de 95 % ?

L'écart entre le chiffre principal et le tableau clinique global s'explique par le critère d'évaluation principal restreint et le suivi bref qui ont conduit à l'estimation d'une efficacité de 95 %. Ce chiffre ne concernait que les cas de Covid-19 symptomatiques, définis par le protocole et confirmés en laboratoire, sur une période moyenne d'environ 44 jours. L'essai n'a pas évalué l'infection asymptomatique ni la transmission interhumaine, et les données publiques ne permettent de reconstituer les tests de dépistage du SARS-CoV-2 que pour 8.6 % des participants au maximum. Il n'a donc pas été possible d'établir si la vaccination réduisait le risque global de contracter ou de transmettre le virus, ni la durée de la protection contre la maladie symptomatique.

Cette lacune a par la suite suscité une vive attention publique. Lors d'une audition au Parlement européen, un dirigeant de Pfizer a reconnu que le vaccin n'avait pas été testé quant à son efficacité sur la transmission avant sa mise sur le marché, expliquant que l'entreprise avait dû « avancer au rythme de la science ».³ Or, les faits évoqués lors de cet échange avaient déjà été documentés avant le lancement de l'étude. Le critère d'évaluation principal restreint et le suivi bref étaient clairement indiqués dans les publications, et la FDA a explicitement reconnu l'absence de preuves directes concernant l'infection asymptomatique et la transmission lors de la délivrance de l'autorisation d'utilisation d'urgence.

Ces faits ont eu des conséquences considérables. À l'époque, la vaccination obligatoire et les systèmes de passeport sanitaire étaient présentés comme des outils pour réduire la transmission dans les lieux publics et protéger autrui, notamment les personnes âgées et vulnérables. Or, ces affirmations ne pouvaient se fonder sur la principale conclusion de l'essai, qui ne portait que sur la protection à court terme contre les cas symptomatiques de Covid-19 confirmés en laboratoire. L'essai n'a donc fourni aucun fondement direct pour utiliser le statut vaccinal comme indicateur de réduction du risque de transmission, et encore moins pour considérer ce statut comme valable six mois, comme le faisaient certains systèmes de passeport sanitaire.

Nous n'aurions donc pas dû être si surpris lorsqu'il est devenu évident, après l'autorisation d'utilisation d'urgence, que des personnes vaccinées continuaient d'être infectées en grand nombre et que d'importantes vagues de transmission persistaient même après la vaccination de la plupart des adultes. Cette diminution de l'efficacité du vaccin contre l'infection a rapidement été documentée empiriquement. Par exemple, une étude nationale menée au Qatar a rapporté que l'efficacité contre toute infection documentée au SARS-CoV-2 était négligeable pendant les deux premières semaines, atteignait un pic de 77.5 % au cours du premier mois suivant la deuxième dose, puis diminuait progressivement.⁴ 

Malheureusement, les conséquences de ce manque de preuves ont été concrètes : les politiques de passeport vaccinal ont restreint les droits individuels et exercé une pression considérable sur les personnes pour qu’elles subissent une nouvelle intervention médicale, même si les preuves disponibles au moment de l’autorisation n’avaient pas établi que la vaccination réduisait la transmission ou protégeait les autres. 

2. La vaccination a-t-elle réduit la charge globale des symptômes ?

Non seulement l'essai n'a pas permis d'établir que la vaccination empêchait l'infection ou la transmission, mais il n'a même pas permis d'établir que les participants vaccinés présentaient globalement moins de symptômes semblables à ceux de la Covid-19.

Cela peut paraître surprenant. Laissez-moi vous expliquer.

Le fameux chiffre d'efficacité de 95 % reposait sur seulement 170 cas de Covid-19 symptomatiques confirmés en laboratoire : huit dans le groupe vacciné et 162 dans le groupe placebo. Par ailleurs, 3 410 cas symptomatiques suspects ont été recensés sans confirmation en laboratoire : 1 594 dans le groupe vacciné et 1 816 dans le groupe placebo. Si l'on considère ces chiffres bien plus importants, le contraste entre les groupes est beaucoup moins marqué : le groupe vacciné n'a enregistré que 12.2 % de cas symptomatiques suspects en moins.

De plus, même cette différence modeste ne saurait, à elle seule, être interprétée comme la preuve d'un bénéfice symptomatique net. La vaccination elle-même a entraîné une augmentation significative des symptômes, notamment fatigue, maux de tête, fièvre, frissons et douleurs musculaires – des symptômes similaires à ceux de la COVID-19. Si l'on tient compte de ces réactions, le déséquilibre est frappant : des effets indésirables jugés liés à l'intervention ont été rapportés chez 4 484 personnes vaccinées, contre 1 095 personnes ayant reçu un placebo – soit plus de quatre fois plus.

Enfin, la détection des cas n'a peut-être pas été parfaitement symétrique. Durant la première semaine suivant chaque injection, les investigateurs ont reçu pour consigne de se fier à leur jugement clinique pour déterminer si des symptômes similaires aux réactions vaccinales attendues (par exemple, la fièvre) justifiaient un test PCR. Ceci a introduit un risque de levée d'aveugle fonctionnelle et a pu entraîner la non-détection de certaines infections précoces chez les personnes vaccinées. Bien que ces cas se soient produits en dehors de la période d'efficacité primaire, ces infections non détectées ont pu influencer la comparaison ultérieure en conférant une immunité à court terme qui a ensuite été attribuée à la vaccination.

Pris ensemble, la différence relativement faible dans les cas suspects, le fardeau important des réactions vaccinales, le chevauchement entre ces réactions et les symptômes de type Covid, et la possibilité d'une détection inégale des cas signifient que l'essai n'a pas établi de réduction de la charge symptomatique globale des participants.

3. L’essai a-t-il démontré un bilan favorable concernant les issues graves ?

Malgré tout le respect dû à l'efficacité rapportée contre la Covid-19 symptomatique (contestée ci-dessus), la question cruciale du rapport bénéfice-risque avant d'autoriser un nouveau vaccin à si grande échelle était de savoir s'il permettrait de prévenir suffisamment de cas graves et de décès pour compenser les risques importants qu'il pourrait engendrer. Ce principe fondamental de la prise de décision médicale est plus important que jamais aujourd'hui, maintenant que nous savons que le vaccin n'offre pas une protection durable contre l'infection.

« Sur la base de l’ensemble des preuves scientifiques disponibles », a expliqué la FDA dans son mémorandum d’examen de l’autorisation d’utilisation d’urgence, « il est raisonnable de croire que le vaccin Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 (BNT162b2) peut être efficace pour prévenir une maladie ou une affection grave ou potentiellement mortelle qui peut être causée par le SARS-CoV-2. »⁵ Les lecteurs attentifs remarqueront peut-être les trois niveaux de qualification épistémique dans cette formulation réglementaire standard : « raisonnable », « croire » et « peut-être ». Mais quelles étaient les preuves concrètes ? Après tout, aucun décès lié à la Covid-19 n’a été constaté dans les deux groupes de l’essai.

Les chercheurs ayant mené l'essai ont souligné qu'un cas grave de Covid-19 était survenu chez un participant au vaccin et chez neuf participants au groupe placebo, qualifiant cela de « preuve préliminaire d'une protection conférée par le vaccin contre les formes graves de la maladie ».⁶ Cependant, une grande partie de cette protection apparente est apparue avant que les participants ne soient considérés comme pleinement vaccinés, notamment des cas survenus trop tôt pour être raisonnablement attribués à l'immunité induite par le vaccin. C'est précisément pourquoi cette période initiale a été exclue de l'analyse d'efficacité principale sur la Covid-19 symptomatique : son inclusion aurait considérablement réduit l'estimation d'efficacité de 95 % rapportée.

Pour savoir ce qui s'est passé pendant cette période d'efficacité prédéfinie, j'ai dû consulter les documents d'évaluation de la FDA. Le tableau était alors bien moins encourageant : un cas grave de Covid-19 a été observé chez un vacciné et trois chez des personnes ayant reçu un placebo, soit une différence de seulement deux cas parmi plus de 43 000 participants. Sans surprise, cette différence était pas statistiquement significatif. Le suivi ultérieur de six mois ne l'a pas non plus été.⁷ ont montré un quelconque bénéfice en termes de mortalité (le cas échéant, la période en ouvert ultérieure a soulevé un possible signal de sécurité qui ne pouvait plus être évalué dans le cadre d'une comparaison randomisée).

Sur le plan strictement probatoire, la discussion aurait pu s'arrêter là : le procès l'a fait. pas démontrer que la vaccination a réduit la gravité de la maladie ou la mortalité. Ceux qui affirment que l'étude était trop restreinte pour détecter de tels bénéfices doivent aborder trois autres points :

Premièrement, même l'effet observé était minime : il aurait fallu vacciner environ 9 200 personnes pour prévenir un seul cas grave pendant la courte période de suivi de l'essai.

Deuxièmement, l'essai n'a pas démontré que la vaccination réduisait le risque de forme grave de la maladie chez les participants déjà infectés. Cette question, bien que conditionnelle, a pris une importance particulière par la suite, lorsqu'il est apparu clairement que le vaccin offrait une faible protection contre l'infection et que l'argument s'est porté sur la protection contre les formes graves de la maladie (voir également mes précédents articles sur ce sujet dans Brownstone).^8,9 Or, la comparaison pertinente n’a fourni aucune preuve claire d’une telle protection – et, pendant la période d’efficacité prédéfinie, le sens numérique s’est même inversé.

Enfin, l'argument de la taille réduite de l'échantillon doit être appliqué de manière symétrique aux risques potentiels. Si un échantillon plus important aurait pu rendre un faible bénéfice statistiquement significatif, il aurait également pu rendre significatifs les déséquilibres observés en matière de sécurité.

Que s'est-il passé alors du côté de la sécurité ?

Les déséquilibres numériques indiquaient le contraire. Par rapport au groupe placebo, le groupe vacciné comptait quatre participants supplémentaires ayant présenté des événements indésirables graves jugés liés à l'intervention, sept de plus ayant présenté des événements liés à l'intervention ayant entraîné un retrait de l'étude, 15 de plus ayant présenté des événements indésirables graves sur l'ensemble de la période étudiée, 22 de plus ayant présenté des événements indésirables graves pendant la période de sécurité prédéfinie et 101 de plus ayant présenté des événements indésirables sévères.

Parmi ces déséquilibres, la comparaison de la fenêtre de sécurité prédéfinie est particulièrement importante : 103 personnes vaccinées ont présenté des effets indésirables graves, contre 81 dans le groupe placebo. Or, ces chiffres étaient absents de l’article principal de l’essai et de son annexe, n’apparaissant que dans le tableau 23, à la page 87 du dossier de 92 pages soumis par Pfizer à la FDA.¹⁰

4. Que peut nous apprendre ce procès sur l'urgence elle-même ?

Les données de sécurité incitent également à examiner plus largement le contexte de santé publique dans lequel le vaccin a été autorisé. Un essai clinique randomisé ne permet pas de déterminer l'existence d'une urgence de santé publique ni de mesurer la gravité globale d'une pandémie. Toutefois, si ses résultats sont destinés à orienter les décisions pour le grand public, la population étudiée doit fournir une base de généralisation pertinente. Au sein de cette population, il est donc pertinent de s'interroger sur la gravité de la Covid-19 par rapport à l'ensemble des cas de maladies graves observés lors du suivi.

Dans les deux groupes, 379 participants ont présenté au moins un événement indésirable grave et 237 au moins un événement indésirable sévère. Seuls dix cas de Covid-19 sévère ont été rapportés après la première dose, dont plusieurs classés comme sévères uniquement en raison de valeurs limites de saturation en oxygène. Ces catégories peuvent se chevaucher et ne peuvent être considérées comme cliniquement équivalentes. Néanmoins, au sein de cette population d'essai majoritairement en bonne santé, les cas de Covid-19 sévère ne représentaient qu'une faible part de la charge globale de morbidité grave observée pendant le suivi.

Cela ne nie en rien la gravité de la pandémie ni l'existence d'une véritable urgence de santé publique. Cela met toutefois en garde contre une vision étriquée de la santé publique, où une maladie serait isolée du contexte plus large des maladies humaines et primerait sur toute autre préoccupation. Une telle vision étriquée peut avoir des conséquences considérables, notamment lorsqu'elle conduit à des mesures radicales telles que les confinements, l'isolement prolongé et l'arrêt de la vie sociale et économique.

Conclusions : La comparaison risques-bénéfices que l'essai n'a jamais réalisée

Le contexte d'urgence peut expliquer la rapidité d'action des autorités réglementaires face à l'incertitude. Il ne répond cependant pas à la question fondamentale sur laquelle reposait l'autorisation d'utilisation d'urgence : l'essai pivot a-t-il démontré que les bénéfices cliniques du vaccin l'emportaient sur ses risques potentiels ? 

La présente analyse révèle un rapport bénéfice-risque bien moins favorable que ne le laissait supposer le chiffre d'efficacité de 95 % annoncé. Comme indiqué d'emblée, selon la période de comptage utilisée, le groupe vacciné a enregistré de 2 à 8 cas de Covid-19 sévère en moins, tandis que les données de sécurité ont montré des excès numériques concernant de 4 à 101 participants dans différentes catégories d'événements indésirables cliniquement significatifs. Ces catégories ne sont pas interchangeables, certaines peuvent se chevaucher, et elles ne peuvent être simplement additionnées ou mises en équivalence directe. Malgré cela, le tableau quantitatif global est difficilement compatible avec un rapport clairement favorable. C'est cette comparaison que le rapport d'essai initial n'a jamais présentée.

Certains pourraient arguer qu'un essai de plus grande envergure aurait permis de déceler des bénéfices que cet essai, trop restreint, n'a pas permis d'établir. Cette possibilité ne peut être écartée, mais elle doit être considérée avec la même rigueur. Si l'incertitude quant à l'efficacité est perçue comme un bénéfice potentiel, les excès numériques non résolus en matière de sécurité doivent également être considérés comme des risques potentiels. De même, les affirmations fondées sur des modèles selon lesquelles la vaccination aurait sauvé des millions de vies ne peuvent légitimement extrapoler de tels effets vitaux à partir du seul résultat d'efficacité principal de l'essai. Au vu des données observées, l'essai n'a fourni aucune base empirique permettant de conclure que le bilan clinique global était favorable à la vaccination.

Point essentiel, cette conclusion ne repose pas sur une analyse a posteriori. Elle découle de la reconstitution des preuves disponibles lors de la délivrance de la première autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) — des preuves dispersées dans la publication de l'essai, son annexe supplémentaire et les documents d'examen de la FDA, mais jamais rassemblées dans un cadre quantitatif commun.

Plus de cinq ans après, il est essentiel de réexaminer ces données si nous voulons éviter de reproduire les mêmes erreurs lors de la prochaine crise sanitaire. Une situation d'urgence peut justifier une action rapide et ciblée en situation d'incertitude, mais elle ne saurait justifier de surévaluer des avantages incertains tout en minimisant des risques incertains.

Remerciements

L'auteur remercie le Dr Yaffa Shir-Raz et le Dr Shay Zakov pour leur aide dans la recherche et l'analyse des documents relatifs à l'essai, notamment les documents pertinents de la FDA, ainsi que pour leurs discussions approfondies sur l'interprétation des données probantes.

La présente réévaluation s'appuie également sur des analyses critiques antérieures de l'essai pivot (par exemple, ^11-16Ces travaux ont examiné des aspects complémentaires des données probantes (par exemple, l’interprétation et la portée clinique des résultats d’efficacité, la distinction entre les effets relatifs et absolus, et les résultats en matière de sécurité et de mortalité) et ont contribué à éclairer la présente analyse.

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