En juin 2025, le Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation (ACIP) a tenu sa première rencontre sous la nouvelle direction nommée par le secrétaire à la Santé Robert F. Kennedy, Jr. L'attente du public était claire : ce comité nouvellement nommé rétablirait la rigueur, l'indépendance et l'examen critique des preuves avant de recommander l'utilisation systématique de nouveaux produits pharmaceutiques.
L'un des points les plus importants à l'ordre du jour était de savoir s'il fallait recommander le nouvel anticorps monoclonal anti-VRS de Merck, le clesrovimab, pour une utilisation systématique chez les nouveau-nés en bonne santé. Bien que commercialisé comme un nouveau produit, sa structure et sa fonction sont quasiment identiques à celles du nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. , en 2023
Le comité a finalement voté à 5 voix contre 2 en faveur de la recommandation. Ce vote faisait suite à une recommandation du CDC. présentation, qui a qualifié les données de sécurité de rassurantes, ce qui a conduit la plupart des membres à conclure qu'il n'y avait pas de problèmes de sécurité en suspens.
Mais cette assurance était-elle justifiée ? Et sur quoi se fondait-elle exactement ?
Le signal de crise et comment il a été présenté
Lors de sa réunion de juin 2025, les membres de l'ACIP ont eu droit à une présentation de sécurité diapositive Extrait du Vaccine Safety Datalink (VSD) des CDC, portant sur les crises convulsives après administration de nirsevimab. Les données ont été réparties en deux groupes d'âge : les nourrissons de 0 à 37 jours et ceux de 38 jours à moins de 8 mois. Chaque groupe présentait un risque relatif élevé de crises convulsives (respectivement 3.50 et 4.38), mais les deux groupes étaient considérés comme « non significatifs ». Aucune analyse groupée n'a été présentée.
Cependant, comme le Dr Maryanne Demasi l'a expliqué plus tard, rapporté, la combinaison des deux groupes en une seule cohorte produit un tableau très différent : une augmentation de près de quatre fois du risque de crises (RR 3.93, IC à 95 % 1.21–12.79, p = 0.02), un résultat statistiquement significatif. Ce signal consolidé n’a jamais été présenté au comité.
La décision de stratifier à 38 jours – précisément le moment dans les calendriers américains où les vaccinations infantiles de routine commencent – n’avait aucune justification biologique claire, et en dispersant le signal sur deux groupes plus petits, elle a effectivement effacé la signification statistique.
Un deuxième choix de conception a aggravé le problème. L'analyse des CDC a appliqué un intervalle de risque autocontrôlé, seuls les 7 premiers jours étant désignés comme « à risque » et les jours 8 à 21 étant considérés comme la période « témoin ». Toute crise survenant le 8e jour ou plus était donc comptabilisée dans le taux de base, même si ce moment pouvait vraisemblablement refléter un effet lié au produit. La pratique standard de pharmacovigilance préconise de tester plusieurs fenêtres, et non un seuil unique et étroit.
Ces décisions analytiques étaient importantes. Le vote en faveur du clesrovimab a été adopté par 5 voix contre 2. Si les membres avaient eu connaissance du risque global de crises convulsives, ainsi que des déséquilibres constants des événements du système nerveux au niveau des essais, un simple changement de deux votes aurait modifié le résultat.
Enfin, comme l'a souligné Demasi, l'inquiétude ne se limite pas à une seule marque. Compte tenu de la similarité structurelle entre le nirsevimab et le clesrovimab, le risque de convulsions est probablement un effet de classe. Cela signifie que l'omission de l'analyse groupée n'a pas seulement occulté un détail statistique. Elle a dissimulé des informations ayant des implications directes pour chaque anticorps monoclonal anti-VRS actuellement utilisé.
Ces résultats n'ont été révélés que par une réanalyse indépendante. Sans les travaux du Dr Demasi, ils seraient peut-être restés inconnus, non seulement du public, mais même des membres de l'ACIP qui ont voté.
Le tableau de mortalité de l'ACIP n'a pas pesé
La présentation des CDC à l'ACIP n'incluait aucune analyse intégrée des données de mortalité issues des essais cliniques portant sur les deux monoclonaux anti-VRS – ni sur le clesrovimab de Merck, ni sur le nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. Cette omission est frappante, étant donné que, pour les deux gammes de produits, les résultats des essais montrent un déséquilibre constant et notable des décès entre le groupe traité et le groupe témoin.
Nirsevimab : décès par bras
La Examen intégré Concernant le nirsevimab, un « déséquilibre inattendu » dans les décès observés dans les essais pédiatriques a été explicitement signalé. Les données sont les suivantes (tableau 49, p. 117) :
- Trial 03:2 décès parmi 968 receveurs de nirsevimab ; 3 parmi 479 témoins.
- Essai 04 (MÉLODIE): 4 décès parmi 1,998 0 receveurs de nirsevimab ; 996 parmi XNUMX receveurs de placebo.
- Essai 05 (MÉLANGE):5 décès parmi 613 receveurs de nirsevimab ; 1 parmi 304 ayant reçu du palivizumab.
- Trial 08:1 décès parmi 60 receveurs de nirsevimab ; pas de groupe témoin concomitant.
Au total : 12 décès parmi les 3,710 4 patients traités par nirsevimab contre 1,797 parmi les 0.32 0.22 témoins, soit un taux de mortalité de XNUMX % dans les groupes de traitement contre XNUMX % dans les groupes témoins. Ce déséquilibre peut paraître faible en termes absolus, mais il était inattendu et il est systématiquement unidirectionnel.
Clesrovimab : décès par groupe
La FDA 2025 examen des risques pour le clesrovimab – le produit envisagé par l'ACIP – montre une tendance similaire dans ses deux principaux essais :
- INTELLIGENT (MK-1654-004): 7 décès parmi 2,409 3 receveurs de clesrovimab ; 1,202 parmi XNUMX XNUMX receveurs de placebo.
- SMART (MK-1654-007):8 décès parmi environ 500 receveurs de clesrovimab ; 4 parmi environ 500 receveurs de palivizumab.
Dans les deux études : Décès 15 dans les bras de traitement versus 7 dans les contrôles.
Bien que les examinateurs de la FDA n’aient pas attribué les décès au clesrovimab après l’examen des cas, ils ont explicitement reconnu le déséquilibre numérique.
Décès cachés dans les notes de bas de page
Au 2023 Mise à jour au procès MELODY, le manuscrit publié dans le New England Journal of Medicine ont signalé quatre décès dans le groupe nirsevimab et zéro dans le groupe placebo, concluant que le produit restait sûr car ces décès ont été jugés sans rapport avec le traitement.
Mais un examen plus approfondi du procès Annexe supplémentaire L'histoire est différente. Sous le diagramme CONSORT, une note de bas de page signale un cinquième décès dans le groupe nirsevimab. La note explique que quatre décès jusqu'au jour 361 ont été inclus dans l'analyse de sécurité, tandis qu'un décès supplémentaire survenu au jour 440 a été exclu.
Cette exclusion ne correspond pas aux propres conclusions du procès. protocole, qui prévoyait un suivi de sécurité d'environ 510 à XNUMX jourss après l'administration. Selon cette définition, un décès survenant au jour 440 relève à l'intérieur la fenêtre de sécurité prévue.
Une ambiguïté similaire apparaît dans le rapport de Merck Essai CLEVERSept décès dans le groupe clesrovimab et trois dans le groupe placebo ont été signalés au cours de la période d’observation de 365 jours, tous rejetés comme « sans rapport ».
Cela dit le dévouement, détermination et courage de la présentation du CDC Une note de bas de page mentionnait également un décès supplémentaire survenu le 487e jour, après que le nourrisson eut officiellement interrompu sa participation sur instruction du médecin. On ignore encore si ce cas a été comptabilisé parmi les sept ou traité séparément.
Le fait que ce cas hors fenêtre ait été détaillé, tandis que les sept décès survenus dans la fenêtre n'ont été présentés que sous forme de totaux, sans ventilation des causes ni du moment, témoigne d'une approche sélective de la transparence. De telles pratiques de reporting empêchent les examinateurs indépendants d'évaluer si les schémas de mortalité étaient vraisemblablement dus au hasard ou justifiaient une enquête plus approfondie.
La même tendance est observée dans l'essai SMART de Merck. Huit décès sont survenus parmi les nourrissons ayant reçu du clesrovimab, contre quatre parmi ceux ayant reçu du palivizumab. Une fois encore, les investigateurs ont conclu qu'aucun décès n'était « lié » et aucune ventilation détaillée par date ou cause n'a été fournie.
L'enjeu principal ici n'est pas la causalité, mais la transparence. Les lecteurs et les conseillers devraient pouvoir consulter chaque décès dans l'ensemble de données principal, même si les totaux sont aussi faibles. Or, l'article publié rapporte un chiffre, tandis que les documents complémentaires en révèlent un autre.
Cette publication sélective empêche les conseillers d'évaluer pleinement les risques de mortalité. L'examen global de tous les essais révèle une cohérence inquiétante. Aucun des essais individuels n'était conçu pour détecter des différences de mortalité, et les chiffres totaux sont faibles. Néanmoins, lorsque quatre comparaisons randomisées indépendantes – portant sur deux produits et plusieurs zones géographiques – montrent toutes plus de décès dans les groupes de traitement que dans les groupes témoins, cette cohérence est difficile à ignorer.
Comme l'a déclaré le professeur Retsef Levi, l'un des deux seuls membres de l'ACIP à avoir voté contre l'approbation, a souligné: « Quatre essais différents montrent tous que les décès vont dans la même direction. »
Pour un produit destiné à une administration systématique chez les nouveau-nés nés à terme et en bonne santé, même des signaux d'alerte mineurs devraient susciter un examen attentif. Or, cela n'a pas été le cas dans ce cas, et le tableau complet de la mortalité n'a jamais été présenté.
Manque de transparence sur les causes de décès
Un briefing complet et transparent adressé à l'ACIP aurait dû inclure non seulement le nombre brut de décès par groupe d'essai, mais également un tableau structuré répertoriant la cause du décès, le moment et l'affectation au groupe pour chaque cas. Ce niveau de détail est essentiel selon les normes méthodologiques et réglementaires actuelles. Prolongation CONSORT Harms 2022 (qui s'intègre à la liste de contrôle principale CONSORT) souligne la nécessité d'un reporting complet et prédéfini des préjudices dans les essais cliniques randomisés. De même, Directive ICH E9(R1) souligne l'importance de définir estimations (en termes clairs : le résultat exact que le procès prétend mesurer) et en menant des analyses transparentes qui permettent un examen indépendant, plutôt que de s’appuyer uniquement sur des jugements narratifs.
Néanmoins, les résumés publics de la FDA s'appuient largement sur des déclarations narratives selon lesquelles les décès n'étaient « pas liés », sans présenter de ventilation par groupe d'âge qui permettrait aux examinateurs indépendants de vérifier les regroupements par date, syndrome ou comorbidité. Ni les CDC ni les promoteurs du produit n'ont fourni à l'ACIP une telle comptabilité comparative.
Cet écart n'est pas théorique. Dans l'essai de phase 2b du nirsevimab, par exemple, deux décès dans le groupe de traitement ont été attribués à une gastro-entérite chez des nourrissons par ailleurs en bonne santé – l'un au jour 143 et l'autre au jour 338. De tels résultats sont rares. Sans tableau transparent des causes et du calendrier au niveau du groupe, ainsi qu'une simple vérification statistique du déséquilibre global, les conseillers sont incapables de déterminer si ces décès reflètent une variation aléatoire ou un signal de sécurité significatif justifiant une investigation plus approfondie.
Une source de surveillance, pas de triangulation
Lors de sa réunion de juin 2025, le briefing de sécurité des CDC à l'ACIP s'est exclusivement appuyé sur le Vaccine Safety Datalink (VSD), un système de surveillance active reliant les dossiers médicaux électroniques de 13 systèmes de santé américains. Aucune analyse parallèle n'a été présentée. Extension VAERS ou de la FDA MédWatch, même si orientation fédérale divise explicitement les rapports pour les monoclonaux du VRS : lorsque l'anticorps est administré seul, les événements indésirables doivent être signalés à MédWatch; lorsqu'il est donné avec les vaccins, les rapports vont à Extension VAERS.
En limitant son analyse à une seule source, le CDC a présenté à l'ACIP une vision systémique de la sécurité. Cette approche étroite risque de négliger des signaux qui pourraient émerger d'abord dans un autre flux de surveillance, ce qui explique précisément pourquoi la triangulation entre les systèmes est considérée comme une attente de base en pharmacovigilance.
Cette sélectivité s'étendait au-delà des frontières américaines. données du monde réel Une étude française, présentée par la chercheuse Hélène Banoun, souligne encore davantage l'importance d'une approche globale. Lors du premier déploiement national du nirsevimab à l'automne 2023, les décès survenus chez les nourrissons âgés de 2 à 6 jours ont suivi une évolution temporelle frappante :
- 2023 septembre: 55 décès (augmentation statistiquement significative)
- Octobre 2023: 62 décès (augmentation statistiquement significative)
Lorsque la distribution a été limitée et l'approvisionnement rationné en novembre 2023, le nombre de décès a fortement chuté à 26. Plus tard, lorsque la distribution a repris, la mortalité a de nouveau augmenté à 50 en décembre et à 52 en janvier 2024, représentant tous deux des pics statistiquement significatifs.
Ces évolutions correspondent étroitement au schéma de déploiement et aux contraintes d'approvisionnement, suggérant un regroupement temporel qui, sans prouver de lien de causalité, constitue un signal significatif. Ces tendances réelles, assorties de réserves méthodologiques, auraient dû être présentées parallèlement aux données américaines sur les VSD, mais elles ont été omises du briefing de l'ACIP.
Dans l’ensemble, l’omission des signaux nationaux et internationaux a signifié que les membres de l’ACIP n’ont eu accès qu’à une partie rassurante des preuves disponibles, et non à une image complète.
Un angle mort intégré en matière de reporting
Les problèmes ne se limitent pas à ce que l'ACIP a révélé en juin. La classification même des monoclonaux anti-VRS crée un angle mort dans les rapports de sécurité aux États-Unis. Il s'agit de médicaments biologiques, mais pour des raisons de responsabilité, ils ont été intégrés au calendrier vaccinal infantile, ce qui confère aux fabricants une immunité dans le cadre du Programme national d'indemnisation des victimes de vaccins. Pour la facturation, ils sont traités comme des médicaments. Pour les rapports de sécurité, ils sont séparés : administrés seuls, ils sont dirigés vers MedWatch ; administrés conjointement avec des vaccins, ils sont dirigés vers le VAERS.
Cette double identité crée ce que les experts appellent un « angle mort en matière de signalement ». Les prestataires de soins se tournent souvent vers le VAERS pour traiter les nourrissons, mais ce système ne comporte aucun champ dédié au nirsevimab ou au clesrovimab. Les signalements peuvent être classés par erreur sous « type de vaccin inconnu » ou isolés dans la base de données des médicaments de la FDA, invisibles aux analystes de la sécurité vaccinale des CDC. Des événements peuvent ainsi passer complètement entre les mailles du filet, fragilisant ainsi le système même censé capter les alertes précoces.
Au-delà des données : la confiance dans l'ACIP
Les omissions de juin 2025 n'étaient pas des notes techniques, mais des décisions qui ont façonné la manière dont les données probantes étaient présentées aux personnes chargées de protéger la santé publique. Les membres de l'ACIP ont eu accès à des analyses partielles minimisant les préoccupations en matière de sécurité, tandis que des tendances plus larges et plus inquiétantes restaient hors sujet.
Si un comité consultatif reconstitué sous des promesses d'indépendance peut encore être dirigé par des présentations incomplètes, l'enjeu dépasse largement le cadre d'un seul anticorps. L'enjeu est de savoir si l'ACIP peut remplir son rôle d'arbitre véritablement indépendant des risques et des bénéfices, et si le public peut avoir confiance dans la protection de ses plus jeunes membres en toute transparence.
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