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Examen et autopsie de deux études sur l'immunité au COVID

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Quelle est l'efficacité de l'immunité après la guérison de Covid par rapport à la vaccination ? Un étude israélienne par Gazit et al. ont constaté que les vaccinés ont un risque d'infection symptomatique 27 fois plus élevé que les Covid récupérés. Dans le même temps, les vaccinés avaient neuf fois plus de risques d'être hospitalisés pour le Covid. En revanche, un Étude CDC par Bozio et al. affirme que les Covid récupérés sont cinq fois plus susceptibles d'être hospitalisés pour Covid que les vaccinés. Les deux études ne peuvent pas être exactes. 

J'ai travaillé sur l'épidémiologie des vaccins depuis que j'ai rejoint la faculté de Harvard il y a près de deux décennies en tant que biostatisticien. Je n'ai jamais vu un tel écart entre des études censées répondre à la même question. Dans cet article, je dissèque soigneusement les deux études, décris en quoi les analyses diffèrent et explique pourquoi l'étude israélienne est plus fiable. 

L'étude israélienne

Dans l'étude israélienne, les chercheurs ont suivi 673,676 62,833 personnes vaccinées dont ils savaient qu'elles n'avaient pas eu le Covid et XNUMX XNUMX personnes non vaccinées guéries du Covid. Une simple comparaison des taux de Covid ultérieurs dans ces deux groupes serait trompeuse. Les vaccinés sont probablement plus âgés et, par conséquent, plus susceptibles d'avoir une maladie symptomatique, ce qui donne au groupe récupéré de Covid un avantage injuste. Dans le même temps, le patient vacciné typique a reçu le vaccin longtemps après que le patient guéri typique de Covid soit tombé malade. La plupart des patients récupérés de Covid ont contracté l'infection avant même que le vaccin ne soit disponible. Étant donné que l'immunité diminue avec le temps, ce fait donnerait un avantage injuste au groupe vacciné. 

Pour faire une comparaison juste et impartiale, les chercheurs doivent faire correspondre les patients des deux groupes en fonction de l'âge et du temps écoulé depuis la vaccination/la maladie. C'est précisément ce qu'ont fait les auteurs de l'étude, en comparant également selon le sexe et la situation géographique.  

Pour l'analyse principale, les auteurs de l'étude ont identifié une cohorte de 16,215 16,215 personnes qui s'étaient remises de Covid et XNUMX XNUMX personnes appariées qui ont été vaccinées. Les auteurs ont suivi ces cohortes au fil du temps pour déterminer combien ont eu un diagnostic ultérieur de maladie symptomatique de Covid. 

En fin de compte, 191 patients du groupe vacciné et 8 du groupe récupéré de Covid ont contracté la maladie Covid symptomatique. Ces chiffres signifient que les vaccinés étaient 191/8 = 23 fois plus susceptibles d'avoir une maladie symptomatique ultérieure que le Covid récupéré. Après avoir ajusté l'analyse statistique des comorbidités dans une analyse de régression logistique, les auteurs ont mesuré un risque relatif de 27 avec un intervalle de confiance à 95 % entre 13 et 57 fois plus probable pour les vaccinés. 

L'étude a également examiné les hospitalisations de Covid; huit étaient dans le groupe vacciné, et un parmi les Covid guéris. Ces chiffres impliquent un risque relatif de 8 (IC à 95 % : 1-65). Il n'y a eu aucun décès dans les deux groupes, ce qui montre que le vaccin et l'immunité naturelle offrent une excellente protection contre la mortalité. 

Il s'agit d'une étude de cohorte épidémiologique simple et bien menée, facile à comprendre et à interpréter. Les auteurs ont abordé la principale source de biais par l'appariement. Un biais potentiel qu'ils n'ont pas abordé (car c'est difficile à faire) est que ceux qui ont déjà eu Covid ont peut-être été plus susceptibles d'être exposés dans le passé par le travail ou d'autres activités. Puisqu'ils étaient plus susceptibles d'avoir été exposés dans le passé, ils peuvent aussi avoir été plus susceptibles d'être exposés au cours de la période de suivi. Cela conduirait à sous-estimer les risques relatifs en faveur de la vaccination. Il peut également y avoir une erreur de classification si certains des vaccinés avaient sans le savoir Covid. Cela conduirait également à une sous-estimation. 

L'étude du CDC

L'étude du CDC n'a pas créé de cohorte de personnes à suivre dans le temps. Au lieu de cela, ils ont identifié les personnes hospitalisées avec des symptômes de type Covid, puis ils ont évalué combien d'entre eux avaient été testés positifs par rapport aux négatifs pour Covid. Parmi les vaccinés, 5 % ont été testés positifs, alors qu'il était de 9 % parmi les guéris du Covid. Qu'est-ce que ça veut dire? 

Bien que les auteurs ne le mentionnent pas, ils adoptent une de facto conception cas-témoin. Bien qu'elle ne soit pas aussi solide qu'une étude de cohorte, il s'agit d'une conception épidémiologique bien établie. La première étude pour montrer que le tabagisme augmente le risque de cancer du poumon, on a utilisé un plan cas-témoin. Ils ont comparé les patients hospitalisés atteints d'un cancer du poumon et ont trouvé plus de fumeurs dans ce groupe que les patients non cancéreux, qui ont servi de témoins. Notez que s'ils avaient limité le groupe témoin aux personnes souffrant (disons) de crises cardiaques, ils auraient répondu à une question différente : si le tabagisme est un facteur de risque plus important pour le cancer du poumon que pour les crises cardiaques. Étant donné que le tabagisme est un facteur de risque pour les deux maladies, une telle estimation du risque serait différente de celle qu'ils ont trouvée.  

Dans l’étude du CDC sur l’immunité Covid, les cas sont les patients hospitalisés pour la maladie Covid, présentant à la fois des symptômes de type Covid et un test positif. C'est approprié. Les témoins doivent constituer un échantillon représentatif de la population dont sont issus les malades du Covid. Malheureusement, ce n'est pas le cas puisque les personnes Covid-négatives présentant des symptômes de type Covid, comme la pneumonie, ont tendance à être plus âgées et plus fragiles avec des comorbidités. Ils sont également plus susceptibles d'être vaccinés. 

Supposons que nous voulions savoir si le déploiement du vaccin a atteint avec succès non seulement les personnes âgées mais aussi les personnes fragiles présentant des comorbidités. Dans ce cas, nous pourrions mener une étude de cohorte ajustée sur l'âge pour déterminer si les vaccinés étaient plus susceptibles d'être hospitalisés pour des problèmes respiratoires non Covid tels que la pneumonie. Ce serait une étude intéressante à faire. 

Le problème est que l'étude du CDC ne répond ni à la question directe de savoir si la vaccination ou la récupération de Covid est meilleure pour réduire le risque de maladie Covid ultérieure, ni si le déploiement du vaccin a réussi à atteindre les personnes fragiles. Au lieu de cela, il demande lequel des deux a la plus grande taille d'effet. Il répond si la vaccination ou la guérison Covid est plus liée à une hospitalisation Covid ou si elle est plus liée à d'autres hospitalisations de type respiratoire. 

Regardons les chiffres. Sur les 413 cas (c'est-à-dire les patients positifs au Covid), 324 ont été vaccinés, tandis que 89 ont été récupérés au Covid. Cela ne signifie pas que les vaccinés sont plus à risque car ils peuvent être plus nombreux. Pour mettre ces chiffres en contexte, nous devons savoir combien de personnes dans la population de fond ont été vaccinées par rapport à Covid récupéré. L'étude ne fournit ni n'utilise ces chiffres, bien qu'ils soient disponibles auprès d'au moins certains des partenaires de données, notamment HealthPartners et Kaiser Permanente. Au lieu de cela, ils utilisent des patients Covid-négatifs présentant des symptômes de type Covid comme groupe témoin, dont 6,004 931 ont été vaccinés et 1.77 Covid ont récupéré. Avec ces chiffres en main, nous pouvons calculer un rapport de cotes non ajusté de 5.49 (non rapporté dans l'article). Après ajustements des covariables, l'odds ratio devient 95 (IC à 2.75 % : 10.99-XNUMX). 

En ignorant les covariables pour le moment, nous examinerons les chiffres non ajustés plus en détail à des fins d'illustration. Le document ne rapporte pas le nombre de personnes vaccinées et récupérées de Covid dans la population à risque d'hospitalisation avec des symptômes de type Covid. S'il y a eu 931,000 6,004,000 Covid guéris et 87 931,000 3,003,000 vaccinés (76 %), alors les proportions sont les mêmes que chez les témoins, et les résultats sont valables. Si, au lieu de cela, il y avait (disons) 0.89 1.77 Covid récupérés et XNUMX XNUMX XNUMX vaccinés (XNUMX%), alors l'odds ratio serait de XNUMX au lieu de XNUMX. Il n'y a aucun moyen de connaître la vérité sans ces chiffres de population de base, à moins que l'on ne soit prêt à supposer que les personnes hospitalisées pour des symptômes de type Covid sans avoir Covid sont représentatives de la population de base, ce qu'elles ne sont probablement pas. 

Avec une population de fond pour définir une cohorte, il faut encore ajuster l'âge et d'autres covariables comme dans l'étude israélienne. Certains peuvent soutenir que les patients hospitalisés Covid négatifs présentant des symptômes de type Covid constituent un groupe témoin approprié car ils fournissent un échantillon plus représentatif de la population à risque d'hospitalisation Covid. Cela peut être partiellement vrai par rapport à une analyse non ajustée, mais l'argument est incorrect car il n'aborde pas la question clé de la question médicale pertinente posée. Il existe à la fois une relation entre être vacciné/récupéré et une hospitalisation Covid et une relation entre être vacciné/récupéré et une hospitalisation non Covid. Plutôt que d'évaluer le premier, qui présente un intérêt intense pour la politique de santé, l'étude du CDC évalue le contraste entre les deux, qui n'est pas particulièrement intéressant. 

L'étude du CDC tient compte de covariables telles que l'âge, mais la procédure ne résout pas ce problème statistique fondamental et peut même l'exacerber. Les personnes fragiles sont plus susceptibles d'être vaccinées, tandis que les personnes actives sont plus susceptibles d'avoir été récupérées de Covid, et aucune de celles-ci n'est correctement ajustée. Avec l'analyse de contraste, il y a aussi plus de confusion qui doit être ajustée : à la fois la confusion liée aux expositions et aux hospitalisations Covid et la confusion liée aux expositions et aux hospitalisations non Covid. Cela augmente le risque de résultats biaisés. 

Bien que ce ne soit pas le problème principal, il y a un autre fait curieux à propos du papier. Les ajustements de covariables modifient généralement quelque peu les estimations ponctuelles, mais il est inhabituel de voir un changement aussi important que celui de 1.77 à 5.49 observé dans l'étude du CDC. Comment cela peut-il être expliqué? Cela doit être dû au fait que certaines covariables sont très différentes entre les cas et les témoins. Il y en a au moins deux. Alors que 78% des vaccinés ont plus de 65 ans, 55% des guéris du Covid ont moins de 65 ans. Plus préoccupant encore est le fait que 96% des vaccinés ont été hospitalisés pendant les mois d'été de juin à août, tandis que 69% des Les Covid récupérés ont été hospitalisés pendant les mois d'hiver et de printemps de janvier à mai. Ces covariables déséquilibrées sont généralement mieux ajustées pour utiliser l'appariement comme dans l'étude israélienne.

Les épidémiologistes s'appuient généralement sur des études cas-témoins lorsque les données ne sont pas disponibles pour une cohorte entière. Par exemple, en épidémiologie nutritionnelle, les chercheurs comparent souvent les habitudes alimentaires des patients atteints d'une maladie d'intérêt par rapport à un échantillon de témoins sains représentatifs. Suivre les habitudes alimentaires d'une cohorte sur de longues périodes est trop lourd et coûteux, de sorte qu'une étude cas-témoin par questionnaire est plus efficace. Pour cette étude sur l'immunité, il n'y a aucune justification pour une étude cas-témoin puisque les données de cohorte sont disponibles auprès de plusieurs partenaires de données du CDC. Il est surprenant que le CDC ait choisi cette conception cas-témoin plutôt que la conception de cohorte moins biaisée sélectionnée par les auteurs israéliens. Une telle analyse répondrait à la question de l'intérêt et aurait pu donner un résultat différent plus conforme à l'étude israélienne. 

Faut-il vacciner le Covid Récupéré ?

L'étude israélienne a également comparé le Covid récupéré avec et sans le vaccin. Les deux groupes avaient un risque Covid très faible, mais les vaccinés avaient un risque de maladie symptomatique inférieur de 35 % (IC à 95 % : 65 % inférieur à 25 % supérieur), ce qui pourrait indiquer qu'il existe également un risque plus faible d'hospitalisations. Bien qu'ils ne soient pas statistiquement significatifs, les vaccins peuvent fournir une protection supplémentaire au-delà de la protection déjà forte de l'immunité naturelle. Si cela est confirmé par d'autres études, c'est alors une question de bénéfices et de risques, en tenant également compte des effets indésirables des vaccins. Pour une personne à haut risque, une réduction de 35% est un bénéfice significatif, bien que bien inférieur à l'efficacité du vaccin pour ceux qui n'ont pas eu le Covid. Pour une personne à faible risque, qui comprend la plupart des personnes ayant une immunité naturelle, une réduction de risque de 35 % est plus marginale en termes de risque absolu. 

Pour illustrer ce concept, une concoction quotidienne qui réduirait le risque de cancer de 35 % serait un médicament miracle d'une importance énorme que tout le monde devrait prendre même s'il avait un mauvais goût. En revanche, un dispositif de marche encombrant qui réduirait de 35 % le risque d'être tué par la foudre ne serait pas attrayant. Le risque est déjà infime sans l'appareil. Cet exemple illustre l'importance d'examiner non seulement les risques relatifs, mais aussi les risques absolus et attribuables. 

Conclusions

Concernant le Covid récupéré, il y a deux enjeux majeurs de santé publique. 1. Le Covid guéri gagnerait-il à être aussi vacciné ? 2. Devrait-il y avoir des passeports vaccinaux et des mandats qui les obligent à se faire vacciner pour travailler et participer à la société ? 

L'étude du CDC n'a pas répondu à la première question, tandis que l'étude israélienne a montré un avantage faible mais non statistiquement significatif dans la réduction de la maladie symptomatique de Covid. Les études futures apporteront, espérons-le, plus de lumière sur cette question. 

Sur la base des preuves solides de l'étude israélienne, les Covid récupérés ont une immunité plus forte et plus durable contre la maladie de Covid que les vaccinés. Il n'y a donc aucune raison de les empêcher d'exercer des activités autorisées aux vaccinés. En fait, c'est discriminatoire. 

De nombreux Covid récupérés ont été exposés au virus en tant que travailleurs essentiels au plus fort de la pandémie avant que les vaccins ne soient disponibles. Ils ont maintenu le reste de la société à flot, transformant la nourriture, livrant des marchandises, déchargeant des navires, ramassant les ordures, surveillant les rues, entretenant le réseau électrique, éteignant les incendies et s'occupant des personnes âgées et malades, pour n'en nommer que quelques-uns. 

Ils sont maintenant licenciés et exclus malgré une immunité plus forte que les administrateurs vaccinés du travail à domicile qui les licencient. 



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Auteur

  • Martin Kulldorff

    Martin Kulldorff est épidémiologiste et biostatisticien. Il est professeur de médecine à l'Université de Harvard (en congé) et membre de l'Académie des sciences et de la liberté. Ses recherches portent sur les épidémies de maladies infectieuses et la surveillance de la sécurité des vaccins et des médicaments, pour lesquelles il a développé les logiciels gratuits SaTScan, TreeScan et RSequential. Co-auteur de la Déclaration de Great Barrington.

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