Biais des vaccinés en bonne santé : lettre au rédacteur en chef de The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Régional Santé – Europe

Monsieur le rédacteur,

Nordström et al. ont étudié l'efficacité relative de la quatrième dose d'un vaccin Covid contre les décès toutes causes confondues, par rapport à trois doses, chez les résidents âgés de Suède. L’une de leurs deux cohortes comprenait 24,524 40 résidents de maisons de retraite. Les auteurs ont estimé l’efficacité du vaccin à environ 0.6 pour cent chez les personnes âgées fragiles (un rapport de taux d’environ XNUMX).

Comme je vais le montrer ici, le véritable effet se situe entre un rapport de taux de 1.2 et 2.4, à savoir une efficacité négative. La quatrième dose a été pour le moins futile, et peut-être nocive pour cette population vulnérable.

La conception de l’étude était simple. Les receveurs de trois doses ont été appariés à ceux de quatre doses sur plusieurs variables, et la cohorte appariée a été suivie pour déterminer les décès, quelle qu'en soit la cause. Les auteurs ont sauté la première semaine après la vaccination et ont estimé l’effet à deux intervalles. Le meilleur résultat (efficacité relative de 39 pour cent) a été obtenu sur une période de suivi de 7 à 60 jours, au cours de laquelle les trois quarts des décès sont survenus.

Les auteurs étaient conscients de la principale menace qui pèse sur la validité de leurs résultats : la confusion résiduelle due à des caractéristiques de santé non mesurées. Ils écrivent: 

« De plus, bien que les receveurs de la troisième dose présentaient des caractéristiques de base similaires à celles des receveurs de la quatrième dose, certains receveurs de la troisième dose n’ont probablement pas reçu la quatrième dose en raison d’une détérioration de leur état de santé qui n’était pas prise en compte par les caractéristiques de base. Si tel est le cas, cela augmenterait leur risque de décès et entraînerait une VE estimée plus élevée.

C'est le Biais du « vacciné en bonne santé », documenté à plusieurs reprises dans divers ensembles de données de différents pays. Les vaccinés sont en moyenne en meilleure santé que les non vaccinés, et ceux qui ont reçu la dose N+1 étaient en meilleure santé que ceux qui ont reçu la dose N. Cela était vrai dans les données britanniques pour receveurs de la troisième dose (par rapport aux receveurs de deux doses) et receveurs de la quatrième dose (par rapport aux receveurs de trois doses).

Heureusement, ce biais peut être supprimé, du moins grossièrement. Des chercheurs de Hongrie ainsi que les Etats Unis (Et moi-même) a proposé de manière indépendante une méthode de correction similaire pour les décès dus à la Covid, en utilisant des données sur les décès non liés à la Covid. Nous calculons un facteur de biais – le rapport des décès non liés au Covid dans le groupe le plus malade par rapport au groupe en meilleure santé – qui reflète différentes caractéristiques de base. Ensuite, nous multiplions le rapport de risque biaisé de décès dû au Covid par le facteur de biais. 

La logique est simple : nous ajustons le risque de décès dû au Covid à la hausse dans le groupe le plus en bonne santé, pour créer deux groupes ayant un risque de mortalité de base comparable. La différence de mortalité restante, quelle que soit la direction, devrait estimer l’effet du vaccin. La correction nous amène au-delà de l’ajustement incomplet par appariement ou par régression multivariée car elle prend en compte les variables pertinentes non mesurées.

Il n'y a pas de données sur les décès dus au Covid et les décès non liés au Covid dans l'étude de Nordström et al., mais la même correction peut être appliquée à la mortalité toutes causes confondues, le critère d'évaluation de l'étude, comme expliqué ci-après.

Le fait que les receveurs de quatre doses étaient en meilleure santé ressort clairement des graphiques de mortalité cumulée, qui se séparent au tout début du suivi (figure ci-dessous). C’est une indication claire d’un risque de mortalité de base différent, car nous n’attendons aucun bénéfice de la quatrième dose dans la semaine suivant l’injection. Par conséquent, le taux de mortalité à la fin de la première semaine devrait estimer le facteur de biais, qui peut être utilisé pour corriger les rapports de taux, dérivés d'un suivi ultérieur, tronqué à gauche.

N'ayant aucune donnée sur le pourcentage ou le nombre de décès avant le septième jour (environ 150 ?), j'ai estimé visuellement ce ratio à environ 4 (figure agrandie à gauche). 

À droite du tableau 3 des auteurs (ci-dessous), j'ai calculé le rapport des taux corrigés de décès toutes causes confondues pendant 7 à 60 jours de suivi, en supposant un facteur de biais de 4 (estimation visuelle), 3 et 2 ( le plus conservateur). L'effet corrigé varie de 2.4 à 1.2 contre la quatrième dose, un effet nocif.

Le même fort biais était évident dans une étude auprès des résidents des maisons de retraite en Israël lors de la première campagne de vaccination. Après correction, le risque relatif estimé (deux doses versus non vaccinés) était de 1.6 à 30 jours de suivi et nul à 60 jours de suivi. Comme vous le savez, il n’existe pas d’essais randomisés avec un critère de mortalité. Nous disposons uniquement d’études observationnelles sujettes aux biais.

Les autorités de santé publique en Suède et ailleurs recommandent un autre rappel aux résidents vulnérables des maisons de retraite à l’automne prochain. Je suis sûr que nous sommes d’accord sur le fait que personne ne veut recommander une injection qui est au mieux inutile, voire potentiellement nocive.

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J'aurais pu vous soumettre cette lettre, comme je le fais habituellement, et la publier ici, si elle était rejetée. Cependant, j'avais essayé de soumettre des lettres trois fois avant et a décidé d'inverser l'ordre cette fois. D'ailleurs, mon seconde la lettre rejetée a été soumise au Lancette, et le point que j'ai fait valoir ici à propos du biais de confusion résiduel a été récemment exposé (par d'autres) dans une lettre au rédacteur en chef du New England Journal of Medicine.

J'espère que vous demanderez la réponse des auteurs, publierez cette lettre dans votre journal et envisagerez de retirer l'article d'ici Nordström et al.

Sincèrement,

Eyal Shahar, MD, MPH

Professeur émérite de santé publique

https://www.u.arizona.edu/~shahar/